伴或不伴代謝綜合征的精神分裂癥患者抑郁癥狀的比較及影響因素分析

文萬(wàn)軍，陳曄，覃宗厚，呂望強(qiáng)，唐偉，盧衛(wèi)紅，范衛(wèi)星，張晨

精神分裂癥是一種重性精神疾病，治療難度大，預(yù)后不佳并伴有較高的自殺率。精神分裂癥患者常常伴有抑郁癥狀，可見(jiàn)于疾病的各個(gè)階段。伴有抑郁癥狀的患者通常預(yù)后更差，給臨床診療帶來(lái)了巨大的挑戰(zhàn)，因此精神分裂癥伴抑郁癥狀的發(fā)生機(jī)制也是目前精神醫(yī)學(xué)界研究的熱點(diǎn)和重點(diǎn)[1]。隨著第二代抗精神病藥在精神科臨床的廣泛使用，流行病學(xué)調(diào)查顯示代謝綜合征(MS)在精神分裂癥患者中的患病率逐年上升[2]。之前的研究發(fā)現(xiàn)藥源性MS可能引起精神分裂癥患者繼發(fā)性認(rèn)知功能缺陷等[3]。雖然之前有研究顯示MS與抑郁障礙之間關(guān)系密切[4]，但其是否與精神分裂癥伴抑郁癥狀有關(guān)尚不清楚。奧氮平是第二代抗精神病藥代表藥物，最新薈萃分析結(jié)果顯示奧氮平在同類(lèi)藥物中引起MS排名居前[5]。本研究以單藥使用奧氮平治療的精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，探討伴或不伴MS精神分裂癥患者抑郁癥狀的差異及其影響因素。

1 對(duì)象和方法

1.1 對(duì)象

本研究采用橫斷面研究設(shè)計(jì)，入組對(duì)象為廣東省粵北第三人民醫(yī)院、浙江省金華市第二醫(yī)院、溫州市康寧醫(yī)院和上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬精神衛(wèi)生中心就診單藥使用奧氮平治療兩年以上的精神分裂癥患者239例。入組標(biāo)準(zhǔn)[6-7]：①符合美國(guó)《精神障礙診斷與統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第4版(DSM-IV)中精神分裂癥診斷標(biāo)準(zhǔn)；②年齡為18～50歲，性別不限；③初中及以上文化程度；④入組前已處于穩(wěn)定狀態(tài)至少6個(gè)月；⑤入組時(shí)PANSS總分低于60分；⑥取得患者及監(jiān)護(hù)人的知情同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①診斷不明者；②6個(gè)月內(nèi)使用過(guò)無(wú)抽搐電休克治療或經(jīng)顱磁刺激治療者；③物質(zhì)濫用/依賴者；④患有中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病及各種軀體疾病者；⑤有嚴(yán)重過(guò)敏史者。所有入組對(duì)象均簽署知情同意書(shū)，同意參與本研究。

1.2 方法

1.2.1 生化指標(biāo)測(cè)定 入組對(duì)象于次日清晨進(jìn)行空腹血糖(fasting glucose,GLU)、三酰甘油(triglyceride,TG)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein,HDL)等生化指標(biāo)檢測(cè)，以上測(cè)定由專(zhuān)人負(fù)責(zé)在日立7170型全自動(dòng)生化儀完成，并進(jìn)行質(zhì)量控制。

1.2.2 MS診斷標(biāo)準(zhǔn) 根據(jù)美國(guó)國(guó)家膽固醇教育計(jì)劃(NCEP)成人治療組第3次指南(Adult Treatment Panel Ⅲ,ATPⅢ)診斷標(biāo)準(zhǔn)：符合下列3項(xiàng)或3項(xiàng)以上者：①中心性肥胖：男性腰圍>102 cm，女性腰圍>88 cm；②高TG血癥：TG≥1.7 mmol/L；③HDL降低：男性HDL<1.03 mmol/L，女性<1.29 mmol/L；④血壓升高：收縮壓(SBP)≥130 mmHg或舒張壓(DBP)≥85 mmHg；⑤GLU升高：GLU≥6.1 mmol/L。符合MS診斷的患者進(jìn)入MS組，不符合MS診斷的患者進(jìn)入非MS組[6]。

1.2.3 臨床評(píng)估 在入組當(dāng)天通過(guò)詢問(wèn)病史、精神檢查，采用陽(yáng)性和陰性癥狀量表(PANSS)評(píng)定入組患者臨床癥狀。評(píng)定得出陽(yáng)性癥狀分、陰性癥狀分、一般病理分及PANSS總分。量表由經(jīng)過(guò)PANSS培訓(xùn)的專(zhuān)業(yè)精神科醫(yī)師評(píng)定，量表評(píng)定一致性良好(r=0.82)[8]?？柤永锞穹至寻Y抑郁量表(CDSS)用于評(píng)估精神分裂癥患者抑郁水平，分值越大抑郁癥狀越嚴(yán)重，以分值≥7作為界限判斷是否抑郁，量表評(píng)定一致性良好(r=0.85)。

2 結(jié)果

2.1 兩組一般人口學(xué)資料及代謝參數(shù)比較

入組239例患者中，MS組110例，非MS組129例。兩組性別和平均年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。MS組奧氮平使用時(shí)間和使用劑量大于非MS組，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P均<0.01)。MS組體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、腰圍、GLU、TG、SBP及DBP水平均顯著高于非MS組(P均<0.01)，而MS組HDL水平顯著低于非MS組(P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1 兩組一般人口學(xué)資料和代謝參數(shù)比較(例數(shù)

2.2 兩組臨床癥狀比較

為排除藥物對(duì)臨床癥狀的影響，在比較MS組與非MS組PANSS和CDSS測(cè)試評(píng)分時(shí)，將奧氮平使用時(shí)間、使用劑量以及性別、年齡等因素作為協(xié)變量納入分析，多因素方差分析顯示MS組CDSS評(píng)分高于非MS組(P<0.01)。見(jiàn)表2。

表2 兩組臨床癥狀評(píng)估結(jié)果比較

2.3 CDSS影響因素的多因素分析

應(yīng)用多元線性回歸分析方法，對(duì)可能影響患者CDSS評(píng)分的代謝因素進(jìn)行分析。以CDSS評(píng)分為因變量，將腰圍、GLU、TG、SBP及DBP作為自變量。分析結(jié)果顯示控制性別、年齡、奧氮平使用時(shí)間和使用劑量等因素后，CDSS評(píng)分與BMI指數(shù)、GLU水平以及TG水平呈正相關(guān)(P均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 CDSS評(píng)分與代謝指標(biāo)間的多元線性回歸分析

3 討論

既往流行病學(xué)調(diào)查研究顯示精神分裂癥患者合并MS的患病率為39.4%[9]。本研究結(jié)果顯示服用奧氮平單藥治療兩年以上的患者M(jìn)S發(fā)病率高達(dá)46%(110/239)，且?jiàn)W氮平使用時(shí)間和使用劑量是引起MS的獨(dú)立風(fēng)險(xiǎn)因素，提示長(zhǎng)期高劑量服用奧氮平的患者出現(xiàn)MS的風(fēng)險(xiǎn)更高。本研究還發(fā)現(xiàn)伴有MS相比不伴MS的精神分裂癥患者CDSS評(píng)分更高，提示MS可能與抑郁癥狀相關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)兩種疾病之間存在共病現(xiàn)象。薈萃分析結(jié)果顯示在橫斷面研究中MS人群中相比非MS人群抑郁癥發(fā)病率高1.42倍，縱向研究結(jié)果顯示MS隊(duì)列日后發(fā)生抑郁癥的風(fēng)險(xiǎn)是非MS人群的1.49倍，抑郁癥患者日后發(fā)生MS的風(fēng)險(xiǎn)是非抑郁癥人群的1.52倍[10]。本研究結(jié)果顯示伴MS的精神分裂癥患者具有更嚴(yán)重的抑郁癥狀，且抑郁癥狀的嚴(yán)重程度與患者的BMI、GLU和TG水平有關(guān)，因此本研究結(jié)果提示藥源性代謝異?？赡苁蔷穹至寻Y伴抑郁癥狀發(fā)生的危險(xiǎn)因素。

雖然目前對(duì)于MS與抑郁之間關(guān)系的具體病理機(jī)制尚未明確，但可能有諸多病理過(guò)程參與其中。內(nèi)臟脂肪沉積可引起體內(nèi)細(xì)胞炎癥因子如腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)水平異常升高。抑郁癥患者被發(fā)現(xiàn)其體內(nèi)微環(huán)境炎癥因子水平變化顯著，而炎癥介質(zhì)大量釋放可能通過(guò)影響腦內(nèi)神經(jīng)遞質(zhì)的合成和釋放引起抑郁癥狀。之前的研究發(fā)現(xiàn)第二代抗精神病藥引起MS的患者體內(nèi)TNF-α和IL-6均顯著升高[3,11]，提示藥源性抑郁的潛在機(jī)制可能與神經(jīng)免疫反應(yīng)有關(guān)。在長(zhǎng)期服用奧氮平的精神分裂癥患者中，出現(xiàn)MS的患者體內(nèi)TNF-α水平顯著升高[3]。臨床研究也顯示反復(fù)注射奧氮平引起MS的大鼠體內(nèi)促炎因子如IL-1β、IL-6、IL-8和TNF-α水平顯著上升[12]，提示奧氮平可能通過(guò)增加個(gè)體內(nèi)臟脂肪沉積引起細(xì)胞因子變化造成神經(jīng)免疫反應(yīng)，這可能是抑郁癥狀出現(xiàn)的原因之一。然而抑郁癥狀作為臨床表型機(jī)制復(fù)雜，代謝與抑郁之間的關(guān)系還有待進(jìn)一步的研究深入闡述。

綜上所述，本研究采用橫斷面研究設(shè)計(jì)對(duì)于伴或不伴MS的精神分裂癥患者抑郁癥狀及其影響因素進(jìn)行了初步探討，結(jié)果顯示伴有MS相比不伴MS的精神分裂癥患者CDSS評(píng)分更高，提示MS與抑郁癥狀相關(guān)，尤其是BMI、GLU以及TG水平與抑郁嚴(yán)重程度有關(guān)。本研究尚存在一定局限性。首先本研究以慢性精神分裂癥患者作為研究對(duì)象，患者的病程、復(fù)發(fā)次數(shù)及既往藥物使用情況等混雜因素未予差別化分析；其次，本研究系單臂研究設(shè)計(jì)，未采用藥物對(duì)照研究，且樣本量較小。因此，應(yīng)謹(jǐn)慎理解本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，在未來(lái)需繼續(xù)擴(kuò)大樣本量，開(kāi)展縱向研究，以驗(yàn)證本研究結(jié)果，并進(jìn)一步探索藥源性抑郁的發(fā)生機(jī)制。