糖尿病腎病的機制與治療研究綜述

鮑玉昆 徐勤

【摘要】近年來，糖尿?。╠iabetes mellitus， DM）的發(fā)病率明顯上升，已經(jīng)成為腫瘤和心腦血管疾病之外對人們健康產(chǎn)生嚴重威脅的一大慢性非傳染疾病。作為糖尿病嚴重并發(fā)癥的糖尿病腎?。╠iabetic nephropathy，DN），是引起終末期腎衰竭（End stage renal disease，ESRD）的主要原因。雖然關(guān)于DN的研究很多，但其發(fā)病機制尚不清楚，因此探討其發(fā)病機制以及治療方法具有重要的意義。本文就糖尿病腎病的發(fā)病機制以及治療方法的最新研究進展進行了綜述，以期能夠為DN的治療提供參考依據(jù)。

【關(guān)鍵詞】糖尿病腎病;發(fā)病機制;臨床治療

基金項目：2020年廣西科技廳重點研發(fā)計劃（2019AB27049）

據(jù)報道，截止到2019年，全世界約有4.63億人患有糖尿病。糖尿病腎病是由糖尿病引起的一種嚴重的微血管并發(fā)癥，是一種常見的代謝性、循環(huán)性的全身系統(tǒng)疾病，如不及時治療，最終會導(dǎo)致終末期腎病，腎衰竭，對腎臟造成不可逆的損傷，最終形成糖尿病腎病，其發(fā)病率和危害僅次于腎小球腎炎。DN的發(fā)病機制復(fù)雜，經(jīng)過多年的臨床研究，現(xiàn)在普遍認為DN的形成是由于糖脂代謝異常，蛋白激酶C的激活，氧化應(yīng)激反應(yīng)，炎癥反應(yīng)等幾個途徑。因此，探討DN的發(fā)病機理和尋找有效的防治方法一直是糖尿病研究領(lǐng)域的熱點方向，該文僅對糖尿病腎病的發(fā)病機理和臨床治療進展進行綜述，以期指導(dǎo)臨床用藥。

1.糖尿病腎病的發(fā)病機制

1.1糖代謝異常

1.1.1糖基化終末產(chǎn)物產(chǎn)生

糖基化終末產(chǎn)物（advanced glycation end products，AGEs）的出現(xiàn)是由于糖尿病患者胰島素分泌不足導(dǎo)致的血液中血糖濃度一直維持較高水平導(dǎo)致葡萄糖與血液中的蛋白等大分子物質(zhì)的游離氨基與葡萄糖等還原糖的醛基發(fā)生的縮合、重排等復(fù)雜的化學(xué)反應(yīng)，最終形成的穩(wěn)定化合物-AGEs。在糖尿病過程中AGEs誘導(dǎo)的腎損傷與血糖水平無關(guān)，這表明控制糖尿病患者的高血糖幾乎不能阻止AGEs誘導(dǎo)的腎結(jié)構(gòu)和功能損傷。糖尿病腎臟的免疫組化研究顯示，在所有腎小球結(jié)構(gòu)中都存在AGEs，包括腎小球、腎小管、血管和腎間質(zhì)。

1.1.2醛糖還原酶激活

醛糖還原酶抑制劑的生成速率和機體的血糖濃度存在著明顯的關(guān)聯(lián);人身體中的醛糖還原酶（aldose reductase，AR）可以控制多元醇通路的開關(guān)，在正常的生理條件下，AR與葡萄糖結(jié)合率很低，多元醇通路處于關(guān)閉狀態(tài)。而糖尿病患者長期高血糖狀態(tài)可以激活A(yù)R，造成體內(nèi)山梨醇的增多，引起細胞內(nèi)肌醇濃度下降，使機體的氧化能力增提，干擾細胞正常的代謝。

1.2腎血流動力改變

1.2.1腎小球過濾增加

在糖尿病的早期階段，腎小球高濾過就可能在患者的機體中出現(xiàn)，有資料顯示，在早期糖尿病患者中，有10%～17%的患者存在腎小球濾過率增加的情況。通過應(yīng)用微穿刺技術(shù)，對大量不同類型的糖尿病腎病模型開展穿刺，探究腎內(nèi)血流動力學(xué)改變情況，最終結(jié)果顯示導(dǎo)致糖尿病腎病患者腎小球濾過率得以增加的主要原因為腎內(nèi)血管阻力，從而使得單個腎單位血漿流量得以增加所致。

1.2.2蛋白激酶C（PKC）激活

蛋白激酶C是體內(nèi)一組重要的蛋白激酶，廣泛存在于人體的細胞、組織和器官中，參與細胞增值、分化、信號傳遞等。糖尿病患者的持續(xù)高血糖使組織細胞中的二酯酰甘油（DAG）增加，使蛋白激酶C被激活，血管擴張，腎臟血流增加，腎小球通透性增高，導(dǎo)致早期DN。

1.3氧化應(yīng)激

眾多證據(jù)表明，糖尿病微血管等并發(fā)癥的常見原因為機體氧化應(yīng)激反應(yīng)增強所致。氧化應(yīng)激引起活性分子如活性氧族（reactive oxygen species，ROS）生成過多，使過氧化亞硝酸鹽的合成不斷增加，影響機體的正常清除能力，加快損傷線粒體DNA，從而使糖尿病微血管并發(fā)癥加重。ROS激活同時參與糖尿病微血管病發(fā)展的信號傳導(dǎo)途徑，并促進炎癥因子、促炎癥因子及黏附因子的基因表達，加速腎損。

1.4炎癥反應(yīng)

DN的發(fā)病因素主要為慢性炎性反應(yīng)的生成及免疫反應(yīng)的激活。炎癥病變的發(fā)生，致炎因子的不斷增加，將加重慢性炎癥的進展。目前研究發(fā)現(xiàn)與DN相關(guān)的炎癥因子有白介素類、趨化因子、腫瘤壞死因子α等。而白細胞介素6會影響腎小球基底膜的增厚，腫瘤壞死因子α使腎小球上皮細胞及系膜細胞的損傷加重，加速其過氧化物的產(chǎn)生，從而使腎小球毛細血管壁屏障功能受到影響。在體內(nèi)調(diào)節(jié)系統(tǒng)中，炎癥的產(chǎn)生與信號轉(zhuǎn)導(dǎo)元件中起主要調(diào)節(jié)作用的基因密不可分，增加腎小球濾過率，從而參與DN炎癥進程。

2.糖尿病腎病的治療方法

2.1改善糖代謝

2.1.1抑制AGEs產(chǎn)生與作用

對糖尿病腎病患者而言，糖基化終末產(chǎn)物（AGEs）在體內(nèi)的產(chǎn)生與增多是其糖代謝問題的主要原因，因此針對AGEs的產(chǎn)生路徑與作用路徑進行抑制，是目前改善糖尿病腎病糖代謝異常的主要研究方向。DN患者AGEs的產(chǎn)生主要與體內(nèi)血糖濃度有關(guān)，Wu[11]研究了熊果酸（UA）和依那普利嗪（EM）聯(lián)用對DN的治療效果，UA和EM聯(lián)合使用，可以有效地降低血糖，減少AGEs的產(chǎn)生，并且抑制TGF-β1/SMAD/MAPK信號通路，進而達到減輕糖尿病腎病患者的炎癥、氧化應(yīng)激和腎纖維化的發(fā)展，同時，UA可以減少尿路感染的副作用，減輕DN引起的腎臟損害。

2.2降低細胞膜PKC活性

在糖尿病患者中，高糖促進了PKC/NF-κB通路的激活，導(dǎo)致過量的葡萄糖會引發(fā)氧化應(yīng)激，這也會導(dǎo)致糖尿病患者PKC的高表達，進而引發(fā)DN。Dusabimana 等觀察腺苷酸活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）治療對糖尿病大鼠腎臟的保護作用的研究中，提示可能通過增加糖尿病大鼠腎組織中AMPK活性，抑制mTOR信號通路，緩解基質(zhì)沉積，對糖尿病大鼠腎臟起保護作用。

2.3增強抗氧化因子的表達

AGE受體（RAGE）與其配體的結(jié)合會引起腎臟中的氧化應(yīng)激。然而，RAGE的激活引起了不同的細胞內(nèi)信號通路的激活。在DN中，AGEs/RAGE相互作用誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)發(fā)生，從而迫使相關(guān)的糖尿病并發(fā)癥發(fā)生。在AGEs的代謝酶中，乙二醛酶1酶（GLO1）是乙二醛酶解毒系統(tǒng)的主要成分，GLO1的表達可減弱糖尿病大鼠中高糖素誘導(dǎo)的AGEs形成和氧化應(yīng)激，并改善蛋白尿。GLO1是抗DN氧化應(yīng)激的主要保護因子。Eisa 通過研究發(fā)現(xiàn)異硫氰酸苯乙酯（PEITC）可降低糖尿病大鼠腎臟中的AGE/RAGE水平。同時，腎臟GLO1表達增加，這意味著PEITC可以通過增強GLO1，進而抑制AGE/RAGE通路，來減緩DN的進展。

2.4抑制炎癥反應(yīng)信號通路

在DN的進展過程中，持續(xù)出現(xiàn)腎炎癥和纖維化，最終會導(dǎo)致腎出現(xiàn)不可逆損傷。在這個過程中，多種信號通路參與了DN患者腎臟炎癥病理過程。其中，TGF-β1介導(dǎo)的Smad信號通路是導(dǎo)致糖尿病腎病的一個具有代表性的信號通路。TGF-β1在各種腎臟駐留細胞中大量表達，并膨脹炎癥細胞以調(diào)節(jié)許多信號通路，包括Smad依賴和Smad非依賴的信號。Smad3敲除小鼠或Smad3抑制劑可減輕糖尿病小鼠的腎纖維化和炎癥，所以抑制TGF-β1/Smad3信號通路是減少糖尿病腎病患者腎臟炎癥和模糊的關(guān)鍵治療方法。Wu[17]提出補陽還五湯可通過抑制TGF-β1/Smad3和NF-κB信號通路，恢復(fù)腎Smad7的表達，從而減輕STZ誘導(dǎo)的糖尿病腎小鼠的炎癥。

3.結(jié)語

DN是糖尿病主要的并發(fā)癥之一，糖脂代謝異常，氧化應(yīng)激，炎癥，學(xué)流動異常都可導(dǎo)致DN的發(fā)生。DN雖然不能被完全治愈，但是目前涌現(xiàn)越來越多針對DN的新藥，為糖尿病腎病患者展現(xiàn)出了良好的前景。希望以后可以針對DN的發(fā)病機制，尋找更多、更有效的靶向藥物，使DN患者徹底的康復(fù)。

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作者簡介：鮑玉昆：1996.01.30，男，漢族，寧夏中衛(wèi)，碩士研究生，糖尿病腎病