EB病毒感染致不典型嗜血細(xì)胞綜合征1例

吳遷

【摘要】嗜血細(xì)胞綜合征是多臟器高炎癥性反應(yīng)合并良性組織細(xì)胞增生、活化伴隨噬血細(xì)胞現(xiàn)象的一類綜合征，其病因病機尚不明確，此病為罕見病，以兒童為主，年齡越小，臨床表現(xiàn)差異越大，病情進(jìn)展迅速，由于診斷標(biāo)準(zhǔn)的復(fù)雜性和與其他炎癥性疾病的相似性，診斷經(jīng)常被延遲，本文報道兒童EB病毒感染相關(guān)的不典型嗜血細(xì)胞綜合征1例，以此加深臨床醫(yī)師對兒童嗜血細(xì)胞綜合征的理解與認(rèn)識。

【關(guān)鍵詞】不典型嗜血細(xì)胞綜合征;EB病毒;發(fā)熱

1、病例資料

患兒男，7歲4月，因“持續(xù)發(fā)熱6天”于2021年2月16日入院，既往無特殊疾病史.查體：T37.2℃，R22次/分（規(guī)則），P108次/分（規(guī)則），BP102/59mmHg，神清，頸部可觸及腫大淋巴結(jié)，咽部充血，扁桃體Ⅱ°腫大，無膿性分泌物，余查體未見異常.輔檢：2月15我院門診血液分析：白細(xì)胞 7.54*10^9/L，L，中性 61%，淋巴 32.2%，余無異常.CRP 8mg/L.胸片：兩肺紋理增強.

檢驗類：2月17日腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞 2.61*106/L，單核為主，蛋白 0.74g/L，余正常.3月2日-4日血膽紅素、谷丙轉(zhuǎn)氨酶、乳酸脫氫酶、肌酸激酶同工酶-MB、乳酸脫氫酶同工酶-1有過短暫性升高，后正常;EB病毒IgG陽性，血EB病毒核酸檢測2.94E+03后復(fù)查病毒核酸檢測<4.00E+02.2月26日 腦脊液常規(guī)分析：白細(xì)胞計19*106/L，單核為主，余正常.3月9日腦脊液常規(guī)：白細(xì)胞計數(shù) 7*106/L，余正常;類風(fēng)濕因子：17.7IU/ml;抗核抗體全套提示抗SSA陽性;抗心磷脂抗體提示IgM抗體陽性，IgG 13.7GPLU/ml;腦脊液DNA病原高通量測序人類皰疹病毒4型（EBV）序列數(shù)3，人類皰疹病毒7型序列數(shù)1，余未檢出.噬血細(xì)胞相關(guān)基因結(jié)果示RAG1基因Exon2上存在錯義突變c.486T>A（p.Asp162Glu）（雜合，變異頻率51.9%）和LYST基因Exon46上存在錯義突變c.10550A>G（p.Tyr3517Cys）（雜合，變異頻率32.85%）抗甲狀腺過氧化物酶193.6U/mL;抗甲狀腺球蛋白抗體101.7IU/ml;可溶性CD25 6319U/ml.NK細(xì)胞活動3.3%、絕對值12個/ul.

檢查類：2月17日心電圖、心、肝脾彩超正常;雙側(cè)頸部、腋窩、腹股溝多枚淋巴結(jié)腫大;頭顱ct平掃：雙側(cè)側(cè)腦室稍大，透明隔囊腫;胸/肺部CT平掃：雙肺紋理增強.2月23日顱腦MRI平掃+增強+DWI：透明隔間腔存在，寬徑約10mm;腹盆CT平掃+增強：膽囊窩積液，盆腔積液.3月4日頸部CT平掃+增強：雙頜下及頸部淋巴結(jié)腫大（頜下為主）、部分壞死.3月10日腹膜后、肝腎彩超正常.雙側(cè)頸部、腋窩及雙側(cè)腹股溝可見數(shù)枚淋巴結(jié)，內(nèi)部回聲尚可，血流較豐富.

入院先后予頭孢孟多、頭孢他啶、頭孢美唑、去甲萬古霉素、阿昔洛韋、更昔洛韋甘露醇、美羅培南、萬古霉素、地塞米松、丙種球蛋白、新鮮冰凍血漿、還原型谷胱甘肽、肌苷護(hù)肝治療二十余天，患兒仍反復(fù)發(fā)熱復(fù)查CD25等指標(biāo)后家長要求轉(zhuǎn)院進(jìn)一步治療.

2、討論

嗜血細(xì)胞綜合征（hemophagocyticsyndrome，HPS）是一種常見的臨床危重癥，其特征是無限制地激活細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞、自然殺傷細(xì)胞和巨噬細(xì)胞，導(dǎo)致高細(xì)胞活性血癥和免疫介導(dǎo)的多器官系統(tǒng)損傷.臨床和實驗室表現(xiàn)包括發(fā)熱、脾腫大、神經(jīng)功能障礙、凝血功能障礙、肝功能障礙、血細(xì)胞減少、高甘油三酯血癥、高鐵蛋白血癥、和NK細(xì)胞活性下降.嗜血細(xì)胞綜合征分為原發(fā)性的和繼發(fā)性2類，原發(fā)性是一種常染色體隱性遺傳疾病，嬰兒期和幼兒期發(fā)病率最高，它由潛在的基因突變驅(qū)動，該突變消除細(xì)胞毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞正常功能所需的關(guān)鍵蛋白質(zhì)，使得NK細(xì)胞及T淋巴細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生大量炎性介質(zhì)，進(jìn)而導(dǎo)致臨床癥狀的發(fā)生，繼發(fā)性主要由感染、惡性腫瘤或自身免疫刺激導(dǎo)致.現(xiàn)認(rèn)為Epstein-Barrvirus（EBV）是原發(fā)性和繼發(fā)性HPS最常見的感染觸發(fā)器.EBV通常感染B淋巴細(xì)胞，可通過感染CD8+細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞導(dǎo)致EBV相關(guān)HPS，EBV-HPS約占感染相關(guān)HPS的70%.根據(jù)HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)：1、發(fā)熱;2、肝脾大;3、血細(xì)胞減少>2系，血紅蛋白<9g/dL，血小板<100×109/L，中性粒細(xì)胞<1×109/L;4、甘油三酯 ≥265mg/dL或纖維蛋白原≤150mg/dL;5、骨髓、脾臟或淋巴結(jié)內(nèi)的噬血現(xiàn)象，無惡性腫瘤;6、NK細(xì)胞活性低或缺乏;7、鐵蛋白≥500μg/L;8、sCD25（sIL2Rα）≥2，400U/ml;上述8條中符合5條以上需強烈懷疑嗜血細(xì)胞綜合征;HPS臨床表現(xiàn)多樣化，診斷標(biāo)準(zhǔn)缺乏特異性，早期診斷存在較大困難，在該例病例中，患兒發(fā)熱時間長，早期完善大量檢查，病程長達(dá)二余天均未找到病因，最后完善sCD25（sIL2Rα）等檢查提示可溶性CD25 6319U/ml，NK細(xì)胞活動3.3%，符合HLH-2004診斷標(biāo)準(zhǔn)才最終診斷為嗜血細(xì)胞綜合征;由于該病例中患兒父母不是近親婚配，家族無遺傳代謝病及免疫缺陷病史，暫不考慮原發(fā)性嗜血細(xì)胞綜合征可能;患兒入院時查血EB病毒IgG抗體陽性，病毒核酸高，考慮EB病毒感染所引起的嗜血細(xì)胞綜合征.在人體，EB病毒感染的B細(xì)胞成為T淋巴細(xì)胞的靶點，EB病毒感染隨著T細(xì)胞攻擊消退.然而，細(xì)胞毒性通路受損的患者不能控制EBV感染，因此會導(dǎo)致嗜血細(xì)胞綜合征.EBV-HLH可以在沒有明顯的潛在免疫疾病（特發(fā)性）的個體中發(fā)展EBV-HLH.在這些情況下，EBv感染的細(xì)胞主要是CD8陽性的T細(xì)胞，即T淋巴細(xì)胞自己.這些細(xì)胞表達(dá)CD5下調(diào)，表達(dá)人白細(xì)胞抗原（HLA）-DR上調(diào)，克隆增值特異性T細(xì)胞受體Vβ.EBv感染的T細(xì)胞不表達(dá)高免疫原性蛋白;相反，它們在其表面表達(dá)潛伏膜蛋白1（潛伏期II）.這有助于EBv感染的T淋巴細(xì)胞逃避其他T淋巴細(xì)胞的攻擊.EBv感染的T淋巴細(xì)胞也通過LMP1-nuclearfactorkappaB（NF-κB）信號通路產(chǎn)生炎癥因子，并無限增殖.特發(fā)性EBV-HLH的發(fā)病機制尚不清楚，可能與細(xì)胞因子相關(guān)基因的多態(tài)性與易感性有關(guān).我國學(xué)者對成人嗜血細(xì)胞綜合征的回顧性分析中發(fā)現(xiàn)：發(fā)熱發(fā)生率為100%，脾腫大的發(fā)生率高達(dá)70%，其次為皮疹、肝腫大、黃疸等.發(fā)熱、血細(xì)胞減少、肝功能損傷是HPS的主要典型臨床表現(xiàn)，而在我們的病例中患兒多次復(fù)查彩超及血常規(guī)并未發(fā)現(xiàn)肝脾無腫大、血細(xì)胞三系減少等表現(xiàn).該患兒并不完全典型，故考慮不典型EBV-HPS，該患兒以發(fā)熱起病，多次完善檢查并不符合HPS診斷標(biāo)準(zhǔn)，臨床上應(yīng)該提高對本病的認(rèn)識，當(dāng)臨床醫(yī)生遇到對抗生素難以治療的持續(xù)高燒患者時，HPS應(yīng)該是最可疑的疾病之一，對持續(xù)反復(fù)發(fā)熱、淋巴結(jié)腫大、血EB病毒抗體陽性，以及對初查骨髓涂片陰性者應(yīng)積極多次、多部位復(fù)查，反復(fù)參照HPS的詳細(xì)診治指南，以期盡早明確診斷、治療.

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