補氣活血通絡湯聯(lián)合低分子肝素對氣虛血瘀型老年髖部骨折患者血栓前狀態(tài)的療效觀察

胡鋼，嚴松鶴，俞云飛，蔡建平

(無錫市中醫(yī)醫(yī)院骨傷科，江蘇 無錫 214071)

隨著社會老齡化趨勢的日趨嚴重，髖部骨折的發(fā)病率逐年增高，Meta分析研究發(fā)現(xiàn)，老年髖部骨折的病殘率、病死率遠高于其他部位的骨折[1]。因老年髖部骨折患者獨特的生理和病理特點，通常存在血栓前狀態(tài)(PTS)，下肢深靜脈血栓(DVT)的發(fā)生率高。因此，如何糾正老年髖部骨折患者PTS，避免DVT形成，是預防其圍手術期并發(fā)癥的重要研究方向。隨著低分子肝素作為骨科大手術的常規(guī)抗凝藥物，DVT的發(fā)生率顯著降低，但在廣泛應用后，其安全性問題越來越突出[2]。目前發(fā)現(xiàn)多種中藥單體及復方制劑具有抗血栓作用，且罕有出血傾向，數(shù)據(jù)分析證實中藥聯(lián)合西醫(yī)抗凝治療的療效優(yōu)于單純西藥治療[3]。因老年髖部骨折后多屬氣虛血瘀證[4]，我科應用補氣活血通絡湯聯(lián)合低分子肝素糾正氣虛血瘀型老年髖部骨折圍手術期PTS，預防DVT形成，取得了滿意的療效，現(xiàn)報道如下。

1 臨床資料

1.1 一般資料

收集2018年8月至2019年8月在我科住院治療的老年髖部骨折患者60例，其中男性18例，女性42例，股骨頸骨折11例，股骨粗隆間骨折49例。所納入患者入院后均簽署知情同意書，通過隨機數(shù)字表法隨機分為對照組和治療1組、治療2組，每組各20例。3組患者在性別、年齡、病程、骨折類型及治療前PTS指標[D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物(FDP)、血管性假血友病因子(vWF)、血清抗凝血酶原Ⅲ(AT-Ⅲ)]等一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性，見表1。該臨床研究獲得無錫市中醫(yī)醫(yī)院倫理委員會審批通過(倫理批件號：201702007)。

表1 3組患者一般資料比較

1.2 診斷標準

1.2.1 PTS診斷標準 PTS無臨床癥狀，診斷主要依據(jù)實驗室檢查。本研究參考《老年內(nèi)科患者血栓前狀態(tài)的調(diào)查及診斷標準的探討》[5]中的診斷標準，將D-D、FDP、vWF、AT-Ⅲ指標中2項及以上異常者診斷為PTS。

1.2.2 氣虛血瘀證診斷標準 中醫(yī)診斷及辨證分型參考國家中醫(yī)藥管理局《中醫(yī)病證診斷療效標準》[6]中氣虛血瘀證辨證分型標準，主癥：倦怠乏力，氣少懶言，面色晦滯；次癥：患肢腫脹，皮色蒼白，肢端發(fā)涼，舌質(zhì)淡暗，有齒痕或瘀斑，苔薄白，脈沉而澀。診斷須具備全部主癥及次癥2項以上。

1.3 納入與排除標準

1.3.1 納入標準 ①符合髖部骨折的診斷標準(診斷為股骨粗隆間骨折、股骨頸骨折者)；②患者年齡≥60歲；③急性創(chuàng)傷骨折，骨折病程≤1周；④實驗室檢測符合血栓前狀態(tài)癥狀標準；⑤辨證分型符合氣虛血瘀證者；⑥無嚴重肝腎功能不全及凝血功能異常病史。

1.3.2 排除標準 ①患者及其家屬拒絕手術或因患者病情不宜手術者；②對中藥或低分子肝素過敏；③既往長期抗凝治療史；④合并腫瘤等消耗性疾??；⑤嚴重精神疾病及認知功能障礙無法配合治療者；⑥治療前已確診DVT。

2 方法

2.1 治療方法

所納入患者術前準備時間3～5 d，3組患者均選擇閉合復位內(nèi)固定手術。參照《中國骨科大手術靜脈血栓栓塞癥預防指南》[7]予以基本預防措施和機械預防措施。

對照組：給予常規(guī)劑量低分子肝素皮下注射(速碧林，杭州賽諾非民生制藥有限公司，0.4 mL/支)，0.4 mL，qd，腹壁皮下脂肪層注射。于入院次日開始給藥，術前1 d及手術當天停藥，療程10 d。

治療1組：在對照組治療基礎上，給予補氣活血通絡湯口服，藥物組成：黃芪30 g，當歸6 g，赤芍5 g，川芎3 g，地龍3 g，桃仁3 g，紅花3 g，白術10 g，黨參10 g。用法：每日1劑，雙煎袋裝，每袋150 mL，2袋共300 mL(由無錫市中醫(yī)醫(yī)院藥劑科提供)，分早晚2次服用。于入院次日開始給藥，術前1 d及手術當天停藥，療程10 d。

治療2組：給予小劑量低分子肝素皮下注射，用法：0.2 mL，qd，腹壁皮下脂肪層注射；并給予補氣活血通絡湯口服，分早晚2次服用。于入院次日開始給藥，術前1 d及手術當天停藥，療程10 d。

2.2 觀察指標及方法

血栓前狀態(tài)指標(D-D、FDP、vWF、AT-Ⅲ)檢測：于入院次日、治療10 d后完成。清晨患者空腹時抽取靜脈血5 mL，置于枸櫞酸鈉抗凝真空管，3 000 r/min離心10 min后分離血漿檢測，檢測儀器采用日本Sysmex CA-1500全自動血凝儀。

深靜脈血栓檢查：于入院次日、治療10 d后完成。采用Philips SONO CT 5000型彩色多普勒超聲診斷儀，患者平臥位，雙下肢屈曲外旋外展，醫(yī)生依次對患者的髂外靜脈、股總靜脈、股淺靜脈、股深靜脈、腘靜脈、脛后靜脈進行檢查，明確是否存在血栓以及血栓的位置、大小、活動度等。

中醫(yī)證候積分評估，根據(jù)《中醫(yī)病證診斷療效標準》[8]：將①倦怠乏力，②面色晦滯，③患肢腫脹，④舌質(zhì)淡暗伴齒痕，⑤脈沉澀，按輕重程度分別計1、3、5、7分，積分越高，癥狀越重，3位主治以上中醫(yī)師評分后取平均值。

記錄出血量(術中出血量+術后引流量)、圍手術期輸血量及手術時間。

2.3 統(tǒng)計學方法

3 結(jié)果

3.1 3組治療前后PTS指標比較

結(jié)果見表2。補氣活血通絡湯聯(lián)合低分子肝素治療對于部分PTS指標的改善優(yōu)于單獨應用低分子肝素治療，而在中藥干預的情況下，減少低分子肝素的用量并不會降低改善PTS的療效。

表2 3組治療前后PTS指標比較

3.2 3組治療前后中醫(yī)證候積分比較

結(jié)果見表3。補氣活血通絡湯聯(lián)合低分子肝素治療能夠更好地改善氣虛血瘀證患者的證候，而且在中藥干預的情況下，減少低分子肝素的用量并不會影響中醫(yī)證候積分的改善。

表3 3組患者治療前后中醫(yī)證候積分比較

3.3 3組手術時間、出血量、輸血量及血栓情況比較

結(jié)果見表4。補氣活血通絡湯聯(lián)合低分子肝素治療可降低單獨應用低分子肝素的出血傾向，減少圍手術期輸血量，安全性更高；而在中藥干預的情況下，減少低分子肝素的用量對圍手術期出血量及輸血量影響不明顯，亦不會增加發(fā)生DVT的風險。

表4 3組手術時間、出血量、輸血量及血栓情況比較

4 討論

PTS、DVT屬中醫(yī)學 “脈痹” “股腫”等范疇。老年患者本身即存在脾腎虧虛、氣血不足的基礎，加之髖部骨折、手術創(chuàng)傷及長期臥床，進一步損傷氣血。清代唐宗?！堆C論·吐血》云：“氣為血帥，血隨之而運行”[8]，氣虛則血行滯緩，瘀血痹阻脈絡，營血回流受阻致水津外溢形成“股腫”。研究表明老年髖部骨折的PTS、DVT的主要病機特點是氣虛血瘀[4]，“氣虛為本，血瘀為標”，因此，健脾益氣治其本、活血通絡治其標，標本兼治是其主要治法。補氣活血通絡湯采用該思路擬方而成，方中黃芪補氣行血，扶正消瘀，為君藥；當歸活血和血，化瘀而不傷血，為臣藥；黨參、白術健脾益氣，助脾統(tǒng)血，川芎、赤芍、桃仁、紅花助當歸活血祛瘀，地龍行散走竄，通經(jīng)活絡，均為佐藥。諸藥協(xié)同，氣旺則血行，活血而又不傷正，共奏補氣活血通絡之功。

現(xiàn)代醫(yī)學認為，PTS是多種因素引起的止血、凝血和抗凝系統(tǒng)失調(diào)的一種病理狀態(tài)，具有易導致血栓形成的多種血液學變化。與其他部位骨折不同，老年髖部骨折由于創(chuàng)傷、手術操作損傷靜脈內(nèi)膜，圍手術期制動使靜脈血流淤滯，以及高齡、基礎疾病、麻醉等因素易導致PTS，是發(fā)生DVT的高危人群[9]。目前PTS的診斷尚無統(tǒng)一標準，有研究表明D-D、FDP、vWF、AT-Ⅲ、GMP-140、PC等6項指標中的2項及以上異常，對診斷靜脈血栓相關性PTS具有一定價值，而其中的D-D、FDP 、vWF、AT-Ⅲ是更可靠的診斷指標[5]。繼發(fā)性纖溶亢進時，D-D和FDP水平升高，可作為血栓性疾病評估及判斷預后的無創(chuàng)性檢測指標[10]，髖部骨折后FDP和D-D均高于正常值，說明患者凝血系統(tǒng)被激活，因此髖部骨折早期即應開始抗凝治療[11]。人體內(nèi)血管性血友病因子(vWF) 主要來源于血管內(nèi)皮細胞，是反映血管內(nèi)皮細胞損傷的敏感指標，可介導血小板與細胞外基質(zhì)之間的黏附作用，誘導血小板聚集及血栓形成，研究表明vWF對下肢深靜脈血栓的早期診斷有著重要的臨床價值，其診斷敏感度89.3%，準確度82.0%[12]?？鼓?Ⅲ(Antithrombin-Ⅲ,AT-Ⅲ)由內(nèi)皮及肝臟細胞合成，可抑制凝血，是反映抗凝系統(tǒng)的指標。當機體患有血栓性疾病或處于PTS時，AT-Ⅲ水平會出現(xiàn)病理性降低，其與血栓的形成呈負相關[13]。本研究觀察結(jié)果亦顯示，老年髖部骨折后D-D、FDP、vWF均顯著增高，而AT-Ⅲ低于正常水平，患者處于PTS，應早期采取干預措施預防血栓的形成。

臨床預防DVT多采取綜合預防措施，包括基本預防措施、物理預防措施及藥物預防措施。低分子肝素廣泛應用于骨科大手術靜脈血栓的預防，具有較強的抗血栓作用，還能激活纖維蛋白酶原，使其轉(zhuǎn)化為纖溶酶，從而水解纖維蛋白使血栓溶解，并可改善血液黏度，促進血液流動，具有抗血栓和改變血流動力學的作用[14]。但多中心研究表明，即使應用低分子肝素作為骨科大手術后常規(guī)抗凝治療，其DVT發(fā)生率仍有1.3%～10.0%[15]。且隨著低分子肝素廣泛應用，其安全性問題越來越突出，有出血量增多、血腫形成以及肝素誘導血小板減少癥等的不良事件的報道[2,16]。目前西藥抗凝治療常規(guī)劑量往往不能達到預期療效，而提高治療量將增加出血風險及其他不良反應，終點獲益率下降。輔助補氣活血類中藥制劑可減少抗凝西藥的使用量，在改善療效的同時減少出血風險及其他不良反應的發(fā)生。Meta分析研究表明，中西醫(yī)結(jié)合預防下肢骨折術后深靜脈血栓形成效果優(yōu)于單純西醫(yī)常規(guī)預防[17]。本研究結(jié)果證實，補氣活血通絡湯聯(lián)合低分子肝素在糾正PTS方面優(yōu)于單獨應用低分子肝素，而在中藥干預的情況下，減少低分子肝素的用量并不會影響PTS的改善?，F(xiàn)代中醫(yī)藥研究發(fā)現(xiàn)，中藥有效成分具有多靶點、多途徑發(fā)揮作用，且對凝血機制起雙向調(diào)節(jié)的作用，可降低抗凝治療中的出血風險[18]。本研究結(jié)果亦證實，補氣活血通絡湯聯(lián)合治療可降低單獨應用低分子肝素的出血風險，我們認為對出血風險較高或?qū)Φ头肿痈嗡剌^敏感的老年髖部骨折患者，在中藥干預的情況下，減少低分子肝素的用量，不會影響抗凝治療的療效及增加患者DVT的風險。

補氣活血通絡湯增強低分子肝素糾正PTS的療效，并可在不降低療效的情況下減少低分子肝素用量，提高低分子肝素抗凝治療的安全性，其作用機制得到了現(xiàn)代藥理學研究的證實。研究表明黃芪具有改善血流流變學、血液動力學、保護損傷的內(nèi)皮細胞及抗血栓等功效[19]；當歸、川芎中活性成分藁本內(nèi)酯具有抗血小板聚集、抗血栓作用，同時具有促進造血細胞增殖與分化、刺激造血微環(huán)境釋放造血生長因子[20]，黃芪-當歸配伍亦具有促進造血的作用[21]，是活血而不傷血的藥理基礎；黃芪、黨參、白術提取物可促進 IEC-6 細胞遷移，可促進胃腸黏膜損傷后的快速修復[22]，被認為是健脾益氣的藥理機制；而藥對川芎-赤芍、桃仁-紅花具有降低血液黏度，抑制血小板、紅細胞聚集等抗血栓作用[23-24]。

本研究目前尚缺乏大樣本、長期隨訪結(jié)果的驗證，后期將增大觀察樣本量，并隨訪觀察其長期療效。綜上所述，本研究認為補氣活血通絡湯基于“氣為血帥、氣虛血瘀”的中醫(yī)理論，通過健脾益氣、活血通絡糾正老年髖部骨折患者的氣虛血瘀狀態(tài)，在糾正PTS方面與低分子肝素具有協(xié)同作用，同時健脾養(yǎng)血，助脾統(tǒng)血，減少患者手術出血量及圍手術期輸血量。補氣活血通絡湯聯(lián)合低分子肝素，既能有效糾正氣虛血瘀型老年髖部骨折患者圍手術期PTS，預防DVT形成，又能減少低分子肝素用量，降低患者的出血風險，療效確切、安全，值得臨床推廣應用。