脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2與中老年高血壓患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系

鄧余杰，范林清，張 濤

(錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 全科醫(yī)學(xué)科，遼寧 錦州 121000)

高血壓是一種發(fā)病率逐年增高的進(jìn)展型慢性疾病，是中老年人群主要的致死、致殘病因之一，是動(dòng)脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)的常見危險(xiǎn)要素。有調(diào)查發(fā)現(xiàn)，中老年人被確診為短暫性腦缺血發(fā)作或腦卒中的患者中，有近80%的人檢查出患有頸動(dòng)脈斑塊，而頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊破裂、脫落極易導(dǎo)致腦血管栓塞性事件，隨時(shí)危及生命。所以尋找早期評(píng)估頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的預(yù)警性標(biāo)志物顯得尤為重要。新近的報(bào)道研究顯示，AS是一種慢性炎癥性疾病，炎癥反應(yīng)在其中起著非常重要影響作用[1]。脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(lipoprotein-associat phospholipase A2，Lp-PLA2)是近年發(fā)現(xiàn)的能敏感反映機(jī)體炎癥狀態(tài)的炎性因子，直接參與了AS的過程[2]。研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2不但和AS斑塊的形成有關(guān)，并可以體現(xiàn)AS斑塊的穩(wěn)定性及其所致病變嚴(yán)重水平[3-4]。所以，Lp-PLA2的水平升高被視作反應(yīng)了AS中炎癥作用的發(fā)展，并且可能與斑塊的不穩(wěn)定性有關(guān)。而目前運(yùn)用酶活性法測(cè)定血漿Lp-PLA2的活性水平，并探討其與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊關(guān)系的文章鮮有報(bào)道，本研究通過剖析中老年高血壓患者血漿Lp-PLA2活性水平與頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系，旨在探求早期評(píng)估和預(yù)防頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊所致腦血管栓塞性事件的預(yù)警性炎性標(biāo)志物。

1 資料與方法

1.1病例選擇 選取2018年7月至2020年9月就診于錦州醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院全科醫(yī)學(xué)科及心內(nèi)科符合入組的中老年高血壓患者102例，男50例，女52例，年齡45～75歲，依據(jù)超聲影像、斑塊形態(tài)和回聲特征綜合評(píng)價(jià)分為兩組：穩(wěn)定斑塊組50例，男24例，女26例；不穩(wěn)定斑塊組52例，男26例，女26例。這項(xiàng)研究取得醫(yī)院倫理委員會(huì)的審批(批件號(hào)：202034)，根據(jù)2018年《中國高血壓防治指南》修訂版中的原發(fā)性高血壓診斷標(biāo)準(zhǔn)；所有受試者均簽訂知情同意書。

排除標(biāo)準(zhǔn)：①繼發(fā)性高血壓；②既往患有腦梗死、腦出血、冠心病、心臟功能不全、房顫的患者；③既往有躁狂、抑郁等精神疾病或神志不清的患者；④有近期正在應(yīng)用可能影響血漿Lp-PLA2活性水平藥物者(例如他汀類、貝特類、抗血小板類、抗凝類等)；⑤有嚴(yán)重聽力、視力障礙及語言溝通困難的患者；⑥其他情況導(dǎo)致無法配合的患者。

1.2研究方法

1.2.1一般資料收集 詳細(xì)收集并記載有關(guān)所有受試者的一般資料，如年齡、性別、吸煙史、飲酒史、高血壓病程、既往史(心腦血管疾病、精神疾病等)、藥品服用史，測(cè)量體重、收縮壓及舒張壓。

1.2.2實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)檢測(cè) 所有受試者均禁食8小時(shí)以上，采集晨起空腹肘正中靜脈血，檢測(cè)空腹血糖(fasting plasma glucose, FPG)、總膽固醇(total cholesterol, TC)、三酰甘油(triglyceride, TG)、低密度脂蛋白膽固醇(low density lipoprorein cholesterol, LDL-C)、高密度脂蛋白膽固醇(high density lipoprotein cholesterol, HDL-C)，以上實(shí)驗(yàn)室測(cè)定指標(biāo)采用日立7600-020全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)；患者血漿Lp-PLA2活性水平是通過酶活性法測(cè)定，由蘇州博源醫(yī)療科技有限公司供應(yīng)試劑盒，且嚴(yán)密遵循該試劑盒使用操作說明書的步驟。

1.2.3頸動(dòng)脈超聲檢測(cè) 運(yùn)用彩色多普勒超聲診斷儀對(duì)所有入選的研究對(duì)象進(jìn)行雙側(cè)頸動(dòng)脈檢查，且均經(jīng)過2名有著多年臨床實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的超聲影像科的醫(yī)生共同檢測(cè)，嚴(yán)密根據(jù)頸動(dòng)脈斑塊及其穩(wěn)定性的診斷標(biāo)準(zhǔn)實(shí)行，達(dá)到一致性后記錄超聲的檢測(cè)結(jié)論。

1.2.4診斷標(biāo)準(zhǔn) 運(yùn)用超聲測(cè)量頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度(intimamedia thickness, IMT)，依據(jù)頸動(dòng)脈斑塊診斷標(biāo)準(zhǔn)，將IMT≥1.5 mm，或者是高于其周邊1/2診斷為頸動(dòng)脈斑塊形成，否則判定為無斑塊形成[5]。再按照斑塊形態(tài)、回聲特征，將頸動(dòng)脈斑塊分為穩(wěn)定斑塊(表面光滑、纖維帽完整、強(qiáng)或等均質(zhì)回聲)及不穩(wěn)定斑塊(形態(tài)不規(guī)則、纖維帽不完整、低或混合不均質(zhì)回聲)。

2 結(jié) 果

2.1兩組一般資料比較 兩組體重、高血壓病程比較差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；而兩組性別、年齡、吸煙史、飲酒史、收縮壓及舒張壓的比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組一般資料比較

2.2兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較 不穩(wěn)定斑塊組血漿Lp-PLA2活性水平高于穩(wěn)定斑塊組(P<0.05)；兩組TC水平比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；其余相關(guān)指標(biāo)FPG、TG、HDL-C及LDL-C比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)比較

2.3logistic回歸分析評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的影響因素 以中老年高血壓患者是否發(fā)生頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定作為應(yīng)變量，以體重、高血壓病程、TC、血漿Lp-PLA2活性水平作為自變量，進(jìn)行多因素logistic回歸分析，結(jié)果示：血漿Lp-PLA2活性水平是影響中老年高血壓患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。見表3。

表3 影響頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的logistic回歸分析結(jié)果

2.4血漿Lp-PLA2活性水平預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的ROC曲線 運(yùn)用ROC曲線進(jìn)行分析研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)：血漿Lp-PLA2活性水平對(duì)預(yù)測(cè)中老年高血壓患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊具有較高的價(jià)值，其ROC曲線下的面積(AUC)為0.921(95%CI為0.872～0.971，P<0.05)，最大的約登指數(shù)為0.69，其評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊是否穩(wěn)定的血漿Lp-PLA2活性水平最佳臨界值為551.15 U/L時(shí)，其預(yù)測(cè)的靈敏度為75%，特異度為94%。見圖1。

圖1 血漿Lp-PLA2活性水平預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的ROC曲線

3 討 論

高血壓好發(fā)于中老年人，是一種可導(dǎo)致心腦血管系統(tǒng)疾病的臨床常見慢性疾病，由于其對(duì)血管的長期損害，常誘發(fā)AS的發(fā)生。新近調(diào)查顯示，全世界將近20億人患有頸動(dòng)脈粥樣硬化(Carotid atherosclerosis，CAS)，據(jù)估計(jì)，中國到2020年患有CAS的人數(shù)將接近2.7億，其中頸動(dòng)脈斑塊將達(dá)到2億人[6]。CAS是一種慢性的炎癥疾病，大量的炎性因子參與其中，而隨著病變的進(jìn)展，其將逐漸形成頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊，進(jìn)而破裂導(dǎo)致腦血管栓塞性事件。

脂蛋白相關(guān)磷脂酶A2(Lp-PLA2)，亦被稱作血小板活化因子乙酰水解酶(platelet activating factor acetylhydrolase, PAF-AH)，是磷脂酶超家族中的亞型之一，是一類能催化多種氧化的短鏈磷脂水解而釋放促炎性物質(zhì)(溶血磷脂和氧化脂肪酸)的酶族[7]。在人體中，釋放入血的Lp-PLA2主要和脂蛋白結(jié)合，其中和低密度脂蛋白相結(jié)合的Lp-PLA2占據(jù)大部分，從而促進(jìn)炎性物質(zhì)的產(chǎn)生，該種炎性物質(zhì)貫穿AS炎癥反應(yīng)的各過程，并具有促AS斑塊形成及進(jìn)展的作用，少數(shù)的Lp-PLA2與高密度脂蛋白結(jié)合[8-9]。另有實(shí)驗(yàn)證實(shí)，Lp-PLA2被認(rèn)為了是一種同血管功能障礙相關(guān)的生物標(biāo)志物，具有血管特異性[10]。

研究發(fā)現(xiàn)Lp-PLA2水平能夠反映斑塊穩(wěn)定與否[11-12]。Yang等[13]通過對(duì)比觀測(cè)100例急性的腦梗死患者和50例非梗死患者，發(fā)現(xiàn)隨著頸動(dòng)脈IMT的增加和斑塊不穩(wěn)定性程度加重，Lp-PLA2的水平發(fā)展呈不斷的上升變化趨向，即Lp-PLA2升高和斑塊不穩(wěn)定性有關(guān)。另外，有研究顯示，Lp-PLA2水平在頸動(dòng)脈高度狹窄和頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊患者中增加，可用于指導(dǎo)早期無癥狀頸動(dòng)脈病變患者的侵入性治療[14]。Gon?alves等[15]研究證實(shí)Lp-PLA2的衍生物于頸動(dòng)脈斑塊炎癥反應(yīng)及斑塊穩(wěn)定性上起到關(guān)鍵影響，將Lp-PLA2水平降低可作為一種防備心血管病變的可能方法。此外，愈來愈多的研究發(fā)現(xiàn)，Lp-PLA2可被視為一個(gè)評(píng)估和治療冠心病和腦梗死的風(fēng)險(xiǎn)管理指標(biāo)，是AS事件的預(yù)測(cè)能力因子。Ikonomidis等[16]運(yùn)用血管造影檢查探討Lp-PLA2與血管功能障礙及AS標(biāo)記物的關(guān)系，在對(duì)111例慢性冠心病患者進(jìn)行預(yù)后分析后，結(jié)果分析表明，Lp-PLA2水平不斷升高和冠脈血流貯藏受損及不良預(yù)后有關(guān)，該研究表明Lp-PLA2水平升高對(duì)血管內(nèi)皮功能和動(dòng)脈壁具有普遍損害性，證實(shí)了其在冠心病中的預(yù)后價(jià)值。而一項(xiàng)通過招募351名接受冠狀動(dòng)脈介入治療的急性ST段抬高型心肌梗死患者的實(shí)驗(yàn)表明，Lp-PLA2可獨(dú)立預(yù)測(cè)該類患者高血栓負(fù)荷，有助于術(shù)前評(píng)估罪犯動(dòng)脈的血流及心肌灌注[17]。另外，Lp-PLA2水平升高同卒中的風(fēng)險(xiǎn)因素增加相關(guān)[18]。調(diào)查顯示，Lp-PLA2水平增加可能是缺血性腦卒中的危險(xiǎn)要素，是急性腦梗死再復(fù)發(fā)的預(yù)測(cè)因子，可作為急性腦梗死的診斷標(biāo)志物[19-20]。而國內(nèi)學(xué)者張瑾等[21]的一項(xiàng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)，急性的腦梗死患者中Lp-PLA2水平明顯的增高，且在頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊中表達(dá)較穩(wěn)定斑塊增高，其可輔助評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊的穩(wěn)定性及鑒別急、慢性腦梗死。

本研究結(jié)果表明，和頸動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊組相比，不穩(wěn)定斑塊組血漿Lp-PLA2活性水平明顯升高，說明血漿Lp-PLA2的活性水平與斑塊穩(wěn)定性存在相關(guān)性，可能是頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的危險(xiǎn)因素。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，血漿Lp-PLA2活性水平是影響中老年高血壓患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定與否的Lp-PLA2 最佳臨界值的文獻(xiàn)較少，但是臨床上患者病情變化和藥物指導(dǎo)需要評(píng)價(jià)頸動(dòng)脈斑塊穩(wěn)定與否，而該值可以當(dāng)作斑塊穩(wěn)定性評(píng)價(jià)的參照指標(biāo)。本研究表明，評(píng)估頸動(dòng)脈斑塊是否穩(wěn)定的血漿Lp-PLA2活性水平的最佳臨界值為551.15 U/L時(shí)，其預(yù)測(cè)的靈敏度為75%，特異度為94%。

綜上所述，本實(shí)驗(yàn)經(jīng)過探討剖析血漿Lp-PLA2活性水平與中老年高血壓患者頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的關(guān)系，證實(shí)了Lp-PLA2有導(dǎo)致頸動(dòng)脈斑塊不穩(wěn)定的作用，且對(duì)預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊有較高的價(jià)值，有望成為臨床早期評(píng)估腦血管栓塞性事件的預(yù)警性炎性標(biāo)志物。同樣本文也為臨床上患者是否要進(jìn)行降Lp-PLA2活性及穩(wěn)定斑塊診治提供了參考證據(jù)。盡管本實(shí)驗(yàn)證實(shí)了Lp-PLA2預(yù)測(cè)頸動(dòng)脈不穩(wěn)定斑塊的特異性較高，但仍需更多大量的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)和研究來進(jìn)行更深層次的探究驗(yàn)證。