我國(guó)新發(fā)蜱傳立克次體病研究進(jìn)展*

別雙雙 杜春紅

(1.大理大學(xué)公共衛(wèi)生學(xué)院，云南大理 671000；2.云南省地方病防治所，云南大理 671000)

立克次體是一類嚴(yán)格細(xì)胞內(nèi)寄生的原核細(xì)胞型微生物，天然寄生于蜱、螨、蚤等節(jié)肢動(dòng)物體內(nèi)，其宿主動(dòng)物種類繁多，分布廣，目前已從多種嚙齒動(dòng)物、野生動(dòng)物、家畜和鳥(niǎo)類中檢出立克次體，人類因被攜帶病原體的媒介叮咬或接觸感染者引起感染。蜱傳立克次體病(tick-borne rickettsial disease，TBRD)是由立克次體目中可經(jīng)蜱叮咬傳播的一類病原體引起的疾病的總稱，包括各類斑點(diǎn)熱、埃立克體病和無(wú)形體病等。TBRD嚴(yán)重危害人類和動(dòng)物的健康，造成經(jīng)濟(jì)損失，加重疾病負(fù)擔(dān)。美國(guó)疾控中心的統(tǒng)計(jì)數(shù)據(jù)顯示，2010—2018年間落基山斑點(diǎn)熱、埃立克體病和無(wú)形體病等的發(fā)病例數(shù)大致呈上升趨勢(shì)(https://www.cdc.gov/anaplasmosis/symptoms/index)。立克次體目分為立克次體科和無(wú)形體科，立克次體科有立克次體屬和東方體屬，無(wú)形體科有無(wú)形體屬、埃立克體屬、新立克次體屬、沃爾巴克體屬、埃及小體屬以及暫定屬新埃立克體屬。并非所有的種類都對(duì)人致病，目前證實(shí)致病的蜱傳立克次體有立克次體屬25種(Parolaetal., 2013；Piotrowskietal., 2020)、無(wú)形體屬3種(高東旗等, 2001；Chochlakisetal., 2010; Lietal., 2015)、埃立克體屬3種(職寧等，1992; Dongetal., 2013)、新埃立克體屬1種(Lietal., 2012)等。

隨著檢測(cè)技術(shù)的不斷發(fā)展和研究的深入，越來(lái)越多的蜱傳病原體和疾病被發(fā)現(xiàn)。這些疾病的發(fā)現(xiàn)不斷豐富了人類對(duì)蜱傳疾病的認(rèn)識(shí)，也改變了人類發(fā)現(xiàn)新發(fā)傳染病的態(tài)度和方式。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心徐建國(guó)院士提出“反向病原學(xué)”的概念，即先發(fā)現(xiàn)、分離、命名病原體，再研究致病性、檢測(cè)、診斷、治療、預(yù)防控制的技術(shù)和方法，從而快速有效地遏制新發(fā)傳染病的發(fā)生或流行(徐建國(guó), 2019)。山羊無(wú)形體Anaplasmacapra等的發(fā)現(xiàn)和致病性的證實(shí)，即是應(yīng)用“反向病原學(xué)”的方法。本文就近年我國(guó)新發(fā)現(xiàn)的幾種對(duì)人致病的蜱傳立克次體病的流行病學(xué)、臨床表現(xiàn)特征和治療方法等進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 流行病學(xué)

1.1 新發(fā)蜱傳立克次體的種類與分布

人類首例蜱傳立克次體病病例是美國(guó)于1899年報(bào)道的，是由立氏立克次體引起的落基山斑點(diǎn)熱，它由安氏革蜱Dermacentorandersoni傳播(Ricketts, 1906)。隨后突尼斯、俄羅斯、以色列、法國(guó)、日本、阿斯特拉罕等國(guó)家也陸續(xù)發(fā)現(xiàn)了該病病例。迄今為止，除南極洲外，蜱傳立克次體廣泛分布于各大洲的眾多國(guó)家。關(guān)于蜱傳立克次體最新的代表性綜述發(fā)表于2013年，全世界報(bào)道的對(duì)人致病的蜱傳立克次體共24種，致病性未確定的或未分型蜱傳立克次體59種(Parolaetal., 2013)。近年來(lái)，隨著調(diào)查研究的深入和檢測(cè)技術(shù)的發(fā)展，國(guó)內(nèi)外又發(fā)現(xiàn)了一些新的病原體；一些初發(fā)現(xiàn)時(shí)致病性不確定的立克次體，隨后也證實(shí)了對(duì)人具有致病性。自1982年來(lái)，我國(guó)共發(fā)現(xiàn)33種新發(fā)蜱傳病原體，其中蜱傳立克次體15種，對(duì)人致病的蜱傳立克次體有11種(表1)(Fangetal., 2015)，所致病例的分布范圍也不斷增加，黑龍江、河南、安徽、浙江、海南等地均有報(bào)道(馬蘭, 2015; Lietal., 2016a；Liuetal., 2016; Lietal., 2018b)。其中，黑龍江和河南是發(fā)現(xiàn)人類病例以及病種較多的省份，黑龍江報(bào)道80余例8種，河南報(bào)道80余例5種。日本立克次體、拉烏爾立克次體和嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體分布范圍較廣，有2個(gè)以上省份報(bào)道人類感染病例，其余的蜱傳立克次體感染僅在個(gè)別省份有報(bào)道。這主要是由于在東北及河南地區(qū)有蜱傳病哨點(diǎn)監(jiān)測(cè)，能及時(shí)發(fā)現(xiàn)病例。其余僅在少數(shù)地區(qū)開(kāi)展蜱傳病調(diào)查，發(fā)現(xiàn)的病例有限，多數(shù)地區(qū)病例可能未被發(fā)現(xiàn)，或人群中存在隱性感染者。因此，蜱傳立克次體病的種類、分布和危害可能比目前認(rèn)識(shí)的要廣泛和嚴(yán)重。

1.2 新發(fā)蜱傳立克次體病的媒介和宿主動(dòng)物

上述新發(fā)的蜱傳立克次體和23種蜱種有關(guān)，包括革蜱屬、血蜱屬、硬蜱屬、扇頭蜱屬和璃眼蜱屬等(表2)。另外，花蜱屬的龜形花蜱也可攜帶E.chaffeensis，革蜱類是攜帶R.raoultii的優(yōu)勢(shì)蜱種，且攜帶率高于其他類(聞靜 等，2015)。黎浩經(jīng)vero細(xì)胞培養(yǎng)從2名發(fā)熱患者中成功分離出穩(wěn)定的R.raoultii菌株，并完成了全基因組測(cè)序，為揭示其致病性提供了依據(jù)(Lietal., 2018a)。Rickettsiasp. XY99是新發(fā)現(xiàn)的蜱傳立克次體，傳播媒介尚不清楚。黑龍江省的嗜群血蜱CNM的感染率為0.8%，全溝硬蜱為1.9%(Lietal., 2012)。嗜吞噬細(xì)胞無(wú)形體呈世界性分布，除南極洲外均有報(bào)道。媒介蜱種類較為多樣，歐洲的主要傳播媒介是蓖子硬蜱Ixodesricinus，亞洲是全溝硬蜱I.persulcatus，美國(guó)是肩突硬蜱I.scapularis(Stuenetal., 2013)。

新發(fā)的蜱傳立克次體的宿主也較為豐富，有小型獸類、家畜、野生動(dòng)物等(表3)。其中，小型獸類中的嚙齒類為主要儲(chǔ)存宿主，種類繁多，且活動(dòng)范圍大，對(duì)病原體的傳播和疫源地的維持起到了重要作用。國(guó)外有研究顯示，鳥(niǎo)類也促進(jìn)了蜱傳立克次體病的傳播。R.sibiricasubsp.sibiricaBJ-90、R.japonica、CandidatusRickettsiaxinyangensis、R.raoultii和Rickettsiasp. XY99的宿主動(dòng)物研究較少。在重慶、廣西、貴州、河北、海南、四川、陜西、廣東、云南、遼寧、內(nèi)蒙古、湖北這些省的調(diào)查顯示，A.capra在小型反芻動(dòng)物中的總體流行率為13.7%(75/547)，不同調(diào)查點(diǎn)綿羊和山羊中A.capra的感染率為0～78.6%(Yangetal., 2017)。在東北的感染患者居住地周圍的鼠和蜱類中檢測(cè)到CNM，鼠類的感染率為3.8%，蜱類的感染率為1.6%，證明東北地區(qū)可能存在CNM的自然疫源地(Lietal., 2012)。在黑龍江、吉林、河南、浙江、福建、云南和內(nèi)蒙古的多種嚙齒類動(dòng)物中也檢測(cè)到CNM，不同地區(qū)嚙齒動(dòng)物的感染率為1.5%～13.8%(Lietal., 2013)。

表1 我國(guó)新發(fā)蜱傳立克次體人類感染病例Tab.1 Detection of human infection cases of emerging tick-borne rickettsiae in China

2 新發(fā)蜱傳立克次體病的臨床特征

2.1 臨床表現(xiàn)

蜱傳立克次體病的臨床表現(xiàn)主要為發(fā)熱、乏力、頭痛、肌痛、淋巴結(jié)腫大、皮疹、焦痂和胃腸道癥狀等，嚴(yán)重時(shí)可出現(xiàn)腎衰竭、呼吸衰竭、呼吸性酸中毒、低鈉血癥、心肌心包炎、敗血性休克、肺炎、胸腔積液、出血和神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥等，甚至造成死亡。實(shí)驗(yàn)室檢查主要以淋巴細(xì)胞、血小板、白細(xì)胞計(jì)數(shù)減少和轉(zhuǎn)氨酶升高為主，中性粒細(xì)胞增多或減少。臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)無(wú)明顯特異性，類似流感樣癥狀，易誤診漏診；近年來(lái)發(fā)現(xiàn)的病例中有無(wú)癥狀隱性感染者，如發(fā)現(xiàn)的7例R.raoultii無(wú)癥狀感染者，后經(jīng)回訪未發(fā)病(Lietal., 2018a)。病情的嚴(yán)重程度可與病原體的種類、接受有效治療是否及時(shí)、病人的狀況(年齡、免疫力、基礎(chǔ)疾病)以及有無(wú)復(fù)合其他病原體感染有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，HGA感染可人傳人(張麗娟，2008)。歐洲CNM病例患者年齡偏大且伴有免疫抑制情況，而我國(guó)報(bào)道的病例既往體健，臨床癥狀也相對(duì)較輕，表明CNM可對(duì)免疫力正常的人致病(洪學(xué)庚 等，2017)。發(fā)熱、頭痛、皮疹三聯(lián)征曾被譽(yù)為立克次體病的典型臨床表現(xiàn)，但近些年來(lái)發(fā)現(xiàn)的病例越來(lái)越挑戰(zhàn)這一概念。如我國(guó)發(fā)現(xiàn)的患者中，CRT和R.raoultii感染的患者只有少數(shù)有頭痛和皮疹表現(xiàn)，R.jap onica感染的31例患者中僅有3例有頭痛表現(xiàn)，報(bào)道的3例CandidatusRickettsiaxinyangensis和Rickettsiasp. XY99感染者均無(wú)皮疹表現(xiàn)(Jiaetal., 2014; 馬蘭, 2015; Liuetal., 2016; Lietal., 2018a; Lietal., 2020)。在我國(guó)報(bào)道的327例患者中死亡12例，分別是R.sibiricasubsp.sibiricaBJ-90、Rickettsiasp.XY99和AP各1例，CRT有9例(馬蘭, 2015; Lietal., 2016a; Lietal., 2017)。R.sibiricasubsp.sibiricaBJ-90的患者由于接受的有效治療晚，出現(xiàn)嚴(yán)重的并發(fā)癥而死亡；CRT的患者1例既往體健，但出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥而死亡；另外8例有發(fā)熱伴血小板減少綜合征病毒復(fù)合感染，病情較重，治療無(wú)效而死亡；Rickettsiasp. XY99的患者出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥治療無(wú)效而死亡。蜱傳立克次體病的危害不容忽視。其余的病例均經(jīng)強(qiáng)力霉素或其他抗生素和對(duì)癥治療痊愈或癥狀緩解。

表2 我國(guó)新發(fā)蜱傳立克次體的媒介T(mén)ab.2 Emerging tick-borne rickettsia vector ticks in China

表3 新發(fā)蜱傳立克次體的宿主動(dòng)物Tab.3 Host animals for emerging tick-borne rickettsiae

2.2 隱性感染

R.raoultii存在無(wú)癥狀感染者即隱性感染，有研究顯示，206名無(wú)癥狀受試者有7名PCR擴(kuò)增陽(yáng)性(Lietal., 2018a)。既往研究顯示，健康人的血清存在蜱傳病原體抗體陽(yáng)性，如安徽健康人受試者對(duì)日本立克次體特異性抗體呈陽(yáng)性，血清流行率高達(dá)54.8%(Lietal., 2018b)。因此，人群中可能存在隱性感染者，或感染后未被發(fā)現(xiàn)而自愈。

2.3 復(fù)合感染

報(bào)道的病例中發(fā)現(xiàn)有蜱傳立克次體與其他病原體復(fù)合感染的情況，文獻(xiàn)(Liuetal., 2016)報(bào)道了CRT可與新布尼亞病毒復(fù)合感染，高東旗等(2001)報(bào)道了AP可與E.chaffeensis復(fù)合感染存在。這主要與蜱類和宿主動(dòng)物可復(fù)合感染多種病原體有關(guān)。有研究發(fā)現(xiàn)，AP可在蜱類中與斑點(diǎn)熱群立克次體發(fā)生復(fù)合感染，復(fù)合感染率為0.92%(12/1 306)(程成等，2019)。CNM在鼠類中可與伯氏疏螺旋體、巴貝蟲(chóng)、巴爾通體發(fā)生復(fù)合感染，且最常見(jiàn)的是與巴貝蟲(chóng)的復(fù)合感染(肖方震等，2019)。

3 新發(fā)蜱傳立克次體病的治療

美國(guó)疾病預(yù)防控制中心2016年發(fā)布了《美國(guó)蜱傳立克次體病——落基山斑點(diǎn)熱、其他斑點(diǎn)熱群立克次體病、埃立克體病和無(wú)形體病診斷及處置綱要》更新版(Biggsetal., 2016)，對(duì)成人和兒童用藥劑量和持續(xù)時(shí)間以及重癥患者的處理做出建議，TBRD感染一般治療時(shí)間為5～7 d，病情嚴(yán)重或合并其他感染的可能要10 d(Biggsetal., 2016; Soodetal., 2020)。抗菌治療強(qiáng)力霉素是首選藥，成人推薦劑量為100 mg/kg，體重<100磅(45 kg)的兒童劑量為2.2 mg/kg，用法每日2次(口服或靜脈注射)(Biggsetal., 2016)。氯霉素和大環(huán)內(nèi)酯類藥物是治療TBRD的可替代藥物，但氯霉素在治療無(wú)形體病和埃立克體病方面無(wú)效，且有貧血、白細(xì)胞和血小板減少等血液學(xué)不良反應(yīng)，所以使用時(shí)應(yīng)監(jiān)測(cè)血液指標(biāo)以確定用量和療程；利福平是四環(huán)素類藥物過(guò)敏時(shí)的另一替代藥物，美國(guó)有成功治療無(wú)形體病的報(bào)道；β-半乳糖、氨基糖苷類和磺胺類廣譜抗菌藥物對(duì)蜱傳立克次體病無(wú)效(Biggsetal., 2016, Piotrowskietal., 2020)。若為嚴(yán)重患者可聯(lián)合用藥，常用強(qiáng)力霉素聯(lián)合利福平。但由于發(fā)現(xiàn)病例有限，且有些研究是回顧性研究，強(qiáng)力霉素治療某些病原體如CRT所致疾病的療效還有待觀察(Liuetal., 2016)。對(duì)于多器官功能衰竭患者，不僅要抗菌治療，對(duì)癥治療也極為重要。

4 最新蜱傳立克次體的發(fā)現(xiàn)

近年，我國(guó)發(fā)現(xiàn)了幾種新發(fā)的蜱傳立克次體，如CandidutusRickettsiajiaonani(Qinetal.,2019)、CandidutusRickettsialongicornii(Yuanetal., 2021)、Rickettsiayunnanensis(夏珞媛, 2020)、Rickettsiaerhaii(潘育生, 2021)等。這些病原體都是在蜱中檢測(cè)到并被命名，暫未調(diào)查到有其他宿主動(dòng)物感染，感染性和致病性有待進(jìn)一步研究。Rickettsiayunnanensis和Rickettsiaerhaii最初均在猛突血蜱中檢測(cè)到，然后經(jīng)宿主細(xì)胞培養(yǎng)獲得實(shí)驗(yàn)室分離株，并成功得到病原體的全基因序列。對(duì)2種病原體進(jìn)行空斑實(shí)驗(yàn)和動(dòng)物免疫實(shí)驗(yàn)，證實(shí)其具有一定的毒力并能使實(shí)驗(yàn)動(dòng)物產(chǎn)生特異性抗體，提示可能對(duì)宿主動(dòng)物的健康產(chǎn)生影響(夏珞媛, 2020; 潘育生, 2021)。

5 面臨的困難與問(wèn)題

由于蜱傳立克次體病患者癥狀缺乏特異性且常合并其他病原體感染，加之開(kāi)展相關(guān)檢測(cè)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)較少，容易誤診漏診。同時(shí)有的病原體可導(dǎo)致無(wú)癥狀感染，不易被發(fā)現(xiàn)。所以臨床上報(bào)告的病例很少。目前的發(fā)現(xiàn)僅是大量病例的冰山一角，蜱傳立克次體的流行情況可能比報(bào)道的更加嚴(yán)重，人群感染的風(fēng)險(xiǎn)也會(huì)更大。美國(guó)和歐洲部分國(guó)家和地區(qū)已開(kāi)展監(jiān)測(cè)工作，并將其納入上報(bào)病例管理。國(guó)內(nèi)，除病例較多的黑龍江、河南有報(bào)道外，其余省份的監(jiān)測(cè)工作相對(duì)滯后，僅有少量病例報(bào)道。其次，立克次體新種不斷被發(fā)現(xiàn)，其分類的問(wèn)題也變得復(fù)雜，全基因組學(xué)數(shù)據(jù)也將使形態(tài)學(xué)結(jié)合分子生物學(xué)的分類方法向日臻完善的全證據(jù)分類技術(shù)邁進(jìn)。再者，蜱傳立克次體與媒介和宿主之間的關(guān)聯(lián)，以及致病菌與立克次體內(nèi)共生體和宿主細(xì)胞之間的相互作用，及其對(duì)蜱傳立克次體的傳播規(guī)律及致病機(jī)理的影響也有待研究。