高敏心肌肌鈣蛋白的臨床研究進(jìn)展

楊月霞，王懷新(綜述)，胡奉環(huán)(審校)

(1.濰坊市濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濰坊 262500； 2.北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100037)

高敏心肌肌鈣蛋白的臨床研究進(jìn)展

楊月霞1※，王懷新1(綜述)，胡奉環(huán)2(審校)

(1.濰坊市濰坊醫(yī)學(xué)院附屬益都中心醫(yī)院心內(nèi)科，山東 濰坊 262500； 2.北京阜外心血管病醫(yī)院心內(nèi)科,北京 100037)

摘要：新型高敏心肌肌鈣蛋白(hs-cTn)較傳統(tǒng)的肌鈣蛋白具有更高的敏感性，其敏感性是傳統(tǒng)肌鈣蛋白的10倍，目前已廣泛地應(yīng)用于臨床。hs-cTn不僅實(shí)現(xiàn)了對(duì)急性冠狀動(dòng)脈綜合征的早期診斷，而且對(duì)心力衰竭、心肌炎的診斷，甚至一般人群的心血管事件的預(yù)測(cè)均具有重要的價(jià)值。hs-cTn在臨床應(yīng)用方面仍有許多問(wèn)題有待解決，包括診斷界值的確定、檢測(cè)方法的標(biāo)準(zhǔn)化等，需要進(jìn)一步臨床研究來(lái)證實(shí)。

關(guān)鍵詞：高敏心肌肌鈣蛋白；急性冠狀動(dòng)脈綜合征；心力衰竭；心肌炎

隨著臨床需求和檢驗(yàn)技術(shù)不斷改進(jìn)，高敏心肌肌鈣蛋白(high-sensitivity cardiac troponin，hs-cTn)作為新一代的檢測(cè)方法，已廣泛應(yīng)用于臨床。2007年美國(guó)臨床生化學(xué)會(huì)關(guān)于急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)生化標(biāo)志物的實(shí)踐指南，推薦hs-cTn取代肌酸激酶同工酶，成為ACS診斷的首選心肌損傷標(biāo)志物，且提出hs-cTn測(cè)定值應(yīng)取表面健康人群參考范圍上限的第99百分位值，同時(shí)要求這一點(diǎn)的檢測(cè)不精密度的變異系數(shù)應(yīng)≤10%[1]。臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)新一代hs-cTn不僅在ACS的早期診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估方面具有重要的價(jià)值，而且對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)、心力衰竭、心肌炎的的診斷等方面也具有重要的價(jià)值，甚至在表面健康人群中也可檢測(cè)到?，F(xiàn)就近年來(lái)hs-cTn的臨床應(yīng)用進(jìn)展綜述如下。

1對(duì)ACS的早期診斷、危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估

1.1對(duì)ACS的早期診斷價(jià)值傳統(tǒng)的心肌酶學(xué)檢查因受到特異度、靈敏度和半衰期長(zhǎng)短的制約，且在血液中出現(xiàn)較晚，因此在ACS的早期診斷和檢測(cè)微小損傷時(shí)便受到限制，不利于臨床的早期診斷。然而hs-cTn以其高度的敏感性，明顯縮短了確診時(shí)間，實(shí)現(xiàn)了ACS的早期診斷。Reichlin等[2]通過(guò)試驗(yàn)對(duì)hs-cTn與傳統(tǒng)cTn檢測(cè)方法進(jìn)行比較，以受試者工作特征曲線下面積(area under the curve，AUC)表示ACS的診斷效能，發(fā)現(xiàn)hs-cTn檢測(cè)方法的AUC為0.95～0.96，顯著高于傳統(tǒng)cTn方法的0.90，對(duì)胸痛發(fā)作3 h內(nèi)就診的患者h(yuǎn)s-cTn檢測(cè)方法的AUC為0.92～0.94，顯著高于傳統(tǒng)cTn方法的0.76。Keller等[3]對(duì)1818例胸痛患者連續(xù)采樣，對(duì)比hs-cTn與傳統(tǒng)cTn，發(fā)現(xiàn)入院時(shí)hs-cTn的診斷效能更高(AUC=0.96)，顯著高于cTn(AUC=0.85)。吳炯等[4]通過(guò)試驗(yàn)比較了hs-cTnT、cTnT、肌酸激酶同工酶在ACS患者入院不同時(shí)間點(diǎn)的檢出陽(yáng)性率，發(fā)現(xiàn)hs-cTnT在急性心肌梗死患者入院即時(shí)檢出率可達(dá)90%以上，而此時(shí)cTnT、肌酸激酶同工酶的陽(yáng)性率都分別為70%左右，表明hs-cTnT至少可使40%左右的患者早期確診。

1.2對(duì)ACS的危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估hs-cTn不僅實(shí)現(xiàn)了ACS的早期診斷，而且對(duì)ACS危險(xiǎn)分層、預(yù)后評(píng)估也有很大的臨床價(jià)值。Apple等[5]通過(guò)連續(xù)檢測(cè)hs-cTn水平變化與ACS早期診斷和不良預(yù)后關(guān)系時(shí)發(fā)現(xiàn)，短期內(nèi)hs-cTn水平變化≥30%(入院即刻與入院4～10 h內(nèi)的兩個(gè)時(shí)間點(diǎn)之間水平的改變≥30%)可以顯著提高ACS的診斷和危險(xiǎn)分層。Mills等[6]報(bào)道，應(yīng)用hs-cTn能更多識(shí)別1年內(nèi)心肌梗死再發(fā)和死亡的ACS風(fēng)險(xiǎn)。Bonaca等[7]發(fā)現(xiàn)在4531例ACS患者中，hs-cTn超過(guò)正常高限者，其30 d死亡風(fēng)險(xiǎn)是hs-cTn正常者的3倍。通過(guò)對(duì)ACS患者進(jìn)行危險(xiǎn)分層，可以指導(dǎo)臨床工作者針對(duì)不同風(fēng)險(xiǎn)的患者采取更有效的治療方案，從而改善患者預(yù)后。

2hs-cTn對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)價(jià)值

hs-cTn除了能早期診斷ACS外，還對(duì)心血管事件風(fēng)險(xiǎn)具有預(yù)測(cè)價(jià)值，有望成為新型的心血管風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。研究發(fā)現(xiàn)，檢測(cè)到hs-cTn增高程度與心血管事件的發(fā)病率明顯相關(guān)，長(zhǎng)期連續(xù)觀察則更有價(jià)值[8]。Kavsak等[9]評(píng)估了HOPE研究中2572例高心血管風(fēng)險(xiǎn)人群的終點(diǎn)事件，平均隨訪4.6年，發(fā)現(xiàn)hs-cTn為心肌梗死、心血管死亡提供了良好的預(yù)測(cè)信息。DeFilippi等[10]報(bào)道了一項(xiàng)納入4221例社區(qū)老年居民、隨訪中位時(shí)間11.8年的全國(guó)縱向隊(duì)列研究，結(jié)果顯示，hs-cTn>0.013 μg/L者，其心血管病病死率顯著高于hs-cTn<0.013 μg/L者。葉平和王凡[11]分析了hs-cTnT與預(yù)測(cè)的心血管病風(fēng)險(xiǎn)的相關(guān)性，以經(jīng)典的Framingham冠狀動(dòng)粥樣硬化性心臟病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分和心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分來(lái)預(yù)測(cè)心血管病風(fēng)險(xiǎn)，結(jié)果顯示，心血管病高風(fēng)險(xiǎn)組hs-cTnT水平顯著高于中等和低風(fēng)險(xiǎn)組，調(diào)整其他混雜因素后，隨著hs-cTnT水平增高，F(xiàn)ramingham心血管病風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均增高。de Lemos等[8]進(jìn)行了平均6.4年的隊(duì)列研究，在隨訪期間發(fā)現(xiàn)全因死亡率隨hs-cTn水平的升高而增高，在調(diào)整了其他心血管病危險(xiǎn)因素后，發(fā)現(xiàn)hs-cTn水平是全因死亡率的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Saunders等[12]在ARIC研究中也證實(shí)隨著hs-cTn水平的升高，心血管事件的發(fā)生率也隨之增加。以上研究提示，hs-cTn水平為致死性心血管事件的發(fā)生提供有用的預(yù)測(cè)信息，有助于早期發(fā)現(xiàn)心血管病高風(fēng)險(xiǎn)人群，以便早期進(jìn)行干預(yù)，降低病死率。

3hs-cTn對(duì)心力衰竭診斷及預(yù)后評(píng)估

心力衰竭是各種心臟病的嚴(yán)重階段，是各種心臟病的最終歸宿，是大多數(shù)心血管疾病的最主要死亡原因，在我國(guó)目前的發(fā)病率和病死率呈上升趨勢(shì)，因此心力衰竭的快速、正確診斷對(duì)提高搶救成功率及控制病情發(fā)展非常重要。心肌壞死在心力衰竭中非常普遍，因此hs-cTn對(duì)心力衰竭的診斷及預(yù)后評(píng)估起著不可忽視的作用。肌鈣蛋白升高的心力衰竭患者有更高的心血管事件發(fā)生率，且肌鈣蛋白升高的患者更容易出現(xiàn)不利的心室重構(gòu)，因此hs-cTn可作為心室重構(gòu)或纖維化的生物標(biāo)志物[13-14]。為了探討hs-cTn水平與高血壓左心室重構(gòu)和舒張功能的相關(guān)性，葉平和王凡[11]用超聲心動(dòng)圖的左心室質(zhì)量指數(shù)作為左心室重構(gòu)的指標(biāo)，用二尖瓣舒張?jiān)缙谘魉俣扰c二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度的比值作為左心室舒張功能的指標(biāo)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，hs-cTn水平與左心室質(zhì)量指數(shù)增加及左心室舒張功能減退密切相關(guān)，提示hs-cTn水平有助于對(duì)無(wú)癥狀的高血壓性左心室重構(gòu)患者的危險(xiǎn)分層和選擇不同階段的干預(yù)策略提供依據(jù)。劉東等[15]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)，hs-cTn不僅有助于急性左心衰竭的診斷，同時(shí)有助于判斷急性左心衰竭的預(yù)后，隨著心功能的改善，hs-cTn水平在24 h后出現(xiàn)明顯下降。Tsutamoto等[16]隨訪258例心力衰竭患者，中位隨訪時(shí)間為2.6年，得出hs-cTn對(duì)心臟事件的檢測(cè)率為43%，且動(dòng)態(tài)檢測(cè)hs-cTn水平對(duì)心力衰竭的預(yù)防具有更大的預(yù)測(cè)價(jià)值。Latini等[13]在一項(xiàng)進(jìn)展性慢性心力衰竭研究中應(yīng)用hs-cTnT的檢測(cè)方法發(fā)現(xiàn)，絕大多數(shù)患者測(cè)得肌鈣蛋白值升高，表明對(duì)于診斷而言，高敏序列優(yōu)于常規(guī)序列，在早期診斷心力衰竭方面對(duì)腦鈉肽是一個(gè)補(bǔ)充。

4hs-cTn對(duì)心肌炎的早期診斷價(jià)值

病毒性心肌炎是臨床常見的心臟器質(zhì)性疾病之一，好發(fā)于青壯年和兒童，該病常伴隨心肌的損傷，且近幾年來(lái)該病的發(fā)病率呈顯著增高趨勢(shì)。因此早期診斷心肌炎對(duì)改善患者預(yù)后、延長(zhǎng)患者壽命具有重要價(jià)值。病毒性心肌炎表現(xiàn)為局灶性或彌漫性炎性細(xì)胞浸潤(rùn)引起心肌細(xì)胞的變性、壞死和凋亡。hs-cTn以其對(duì)心肌細(xì)胞損傷的高度敏感性，對(duì)心肌炎的早期診斷具有重要價(jià)值。楊益梅和孫長(zhǎng)江[17]對(duì)心肌炎患者h(yuǎn)s-cTn和傳統(tǒng)肌鈣蛋白檢測(cè)進(jìn)行比較，發(fā)現(xiàn)hs-cTn在重復(fù)性方面優(yōu)于傳統(tǒng)的肌鈣蛋白，且變異系數(shù)也明顯低于傳統(tǒng)的肌鈣蛋白，更有利于心肌炎的早期診斷。胡豐朝[18]研究也發(fā)現(xiàn)，hs-cTn的檢出率明顯高于其他心肌酶，是診斷心肌炎和預(yù)測(cè)預(yù)后的良好指標(biāo)，且在病毒性心肌炎的病情觀察中具有重要意義，應(yīng)作為常規(guī)檢測(cè)指標(biāo)，甚至可取代心肌酶作為心肌損傷的組織學(xué)檢查依據(jù)。

5hs-cTn在表面健康人群中的意義

以往認(rèn)為肌鈣蛋白作為心肌細(xì)胞損傷的特異標(biāo)志物，只有在心肌細(xì)胞損傷后釋放入血才能被檢測(cè)到，但目前已有大量研究證實(shí)，hs-cTn可在相當(dāng)一部分表面健康人群中被檢測(cè)到，且在人體內(nèi)存在生理變異。比較著名的3個(gè)試驗(yàn)Cardiovascular health study、Dallas heart study和ARIC研究，以表面健康人群為研究對(duì)象，結(jié)果均發(fā)現(xiàn)有相當(dāng)一部分受試者體內(nèi)可檢測(cè)到hs-cTn，其陽(yáng)性率分別為25%[10]、66%[8]、66.5%[12]。

Wu等[19]觀察cTnI的生理變異的試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，個(gè)體內(nèi)cTnI的短期變異率為9.7%，長(zhǎng)期變異率為14.1%，這對(duì)合理解釋cTnI檢測(cè)結(jié)果及設(shè)立臨床判斷值提供了重要科學(xué)依據(jù)。還有研究表明，hs-cTn在表面健康人群中存在年齡、性別以及種族之間的差異：男性組中的hs-cTn檢測(cè)值高于女性組；同性別組中年老者h(yuǎn)s-cTn檢測(cè)值高于年輕者[20]。此外，還有研究發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)員外周血中的hs-cTn水平高于一般人群，這種增高可能是生理現(xiàn)象而非ACS[21]。

6小結(jié)

hs-cTn以其高敏感性已廣泛應(yīng)用于臨床，且目前其臨床意義已超出了作為單一急性心肌梗死的診斷價(jià)值，還有對(duì)ACS早期危險(xiǎn)分層及預(yù)后評(píng)估及早期進(jìn)行干預(yù)性預(yù)防和治療等多方面用途。目前雖然對(duì)hs-cTn的研究較多，但仍有許多疑問(wèn)尚未解開，如hs-cTn在表面健康人群中升高能否預(yù)測(cè)這類人以后發(fā)生心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)，其在表面健康人群中的篩選界值如何確定，是否應(yīng)設(shè)立按年齡、性別、種族不同而異的hs-cTn參考范圍等。hs-cTn升高標(biāo)志心肌損傷，但不能解釋損傷的原因，且其升高是否標(biāo)志心肌細(xì)胞死亡還存在爭(zhēng)議，因?yàn)榻】等巳哼\(yùn)動(dòng)平板試驗(yàn)和馬拉松運(yùn)動(dòng)[22]前后也可有變化，提示心肌細(xì)胞可逆性損傷也可使細(xì)胞內(nèi)hs-cTn釋放，為科學(xué)解釋其檢測(cè)結(jié)果提供了新思路。

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The Clinical Research Progress of High Sensitivity Cardiac Troponin

YANGYue-xia1,WANGHuai-xin1,HUFeng-huan2.

(1.DepartmentofCardiology,theAffiliatedYiduCentralHospitalofWeifangMedicalCollege,Weifang262500,China; 2.DepartmentofCardiology,BeijingFuwaiHospitalofCardiovascularDisease,Beijing100037,China)

Abstract：The novel high-sensitivity cardiac troponin(hs-cTn) has higher sensitivity than traditional troponin，which is 10 times of the conventional cardiac troponin assays.Now,hs-cTn has been popularly used in clinical practice,which not only realizes the early diagnosis of acute coronary syndrome,but also the diagnosis of heart failure,myocarditis,even playing an important role in the prediction of cardiovascular events in general population.There are many issues unsolved,such as determining boundary value of diagnosis and the standardization of detection method etc.,where further clinical studies are still needed.

Key words：High-sensitivity cardiac troponin; Acute coronary syndromes; Heart failure; Myocarditis

收稿日期：2013-07-08修回日期：2014-08-14編輯：申雪梅

doi：10.3969/j.issn.1006-2084.2015.04.008

中圖分類號(hào):R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

文章編號(hào)：1006-2084(2015)04-0595-03