重組人血管內(nèi)皮素和阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療晚期肺鱗癌的臨床對照研究

胡珍珍 鄒俊韜 夏國金 陳穎蘭

全球統(tǒng)計(jì)結(jié)果顯示，肺癌是發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，非小細(xì)胞肺癌發(fā)病率約80%～85%[1-2]，其中鱗狀細(xì)胞癌(squamous cell carcinoma，SCC)約占非小細(xì)胞肺癌20%～30%[3]。早期肺癌一般無明顯臨床癥狀，待發(fā)病確診時多為晚期患者，預(yù)后較差。隨著靶向藥物的不斷推陳出新，肺腺癌的患者生存得到明顯改善。但在肺鱗癌患者中常見驅(qū)動EGFR陽性率低于3%，ALK陽性率0～2.5%[4-8]，因此僅推薦不排外合并有腺癌等其他成分的鱗癌患者進(jìn)行基因檢測。肺鱗癌的一線治療仍以化療為基石，臨床上在化療基礎(chǔ)上聯(lián)合抗血管靶向藥物或免疫抑制劑等進(jìn)一步提高療效，延長生存期。在抗血管靶向藥物中重組人血管內(nèi)皮抑制素(恩度)被推薦為肺鱗癌的一線用藥[9-10]。阿帕替尼是一種多受體靶點(diǎn)的新型小分子口服酪氨酸激酶抑制劑(TKI)， 針對VEGFR，特別是VEGFR-2的小分子口服TKI，通過抑制VEGF與其受體結(jié)合，然后強(qiáng)效阻斷腫瘤血管生成來發(fā)揮抗腫瘤作用[11]，在晚期胃癌治療中療效明顯，使晚期胃癌的生存率有所提高，最早被批準(zhǔn)用于晚期胃癌的治療[12-13]。對晚期NSCLC患者，而無論是阿帕替尼單藥，還是與化療或靶向藥物聯(lián)合作為二線及二線以上的治療均表現(xiàn)出良好的治療效果。并且阿帕替尼具有治療安全、有效、服用簡單、不良反應(yīng)少的特點(diǎn)。本研究旨在探索阿帕替尼與化療聯(lián)合用于肺鱗癌一線治療的安全性及治療效果，為臨床治療方案提供更多的選擇。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析總結(jié)2018年1月至2019年12月期間我院治療的40例晚期肺鱗癌患者，根據(jù)隨機(jī)區(qū)組設(shè)計(jì)法，將所有患者分為對照組(GP方案化療+恩度)和觀察組(GP化療方案+甲磺酸阿帕替尼)，各20例；觀察組男性18例，女性2例，年齡57～78歲，平均(65.2±5.3)歲；對照組男性19例，女性1例，年齡56～79歲，平均(65.9±6.4)歲；比較兩組患者的性別、年齡、疾病癥狀等臨床資料，無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，具有可比性。 納入標(biāo)準(zhǔn):均經(jīng)過病理學(xué)或細(xì)胞學(xué)檢查確診;臨床分期為Ⅳ期; KPS評分小于2;預(yù)計(jì)生存期>3個月;白細(xì)胞計(jì)數(shù) (WBC)≥4.0×1 09/L;血小板計(jì)數(shù)(PLT)≥80.0×109/L;所有患者均知情同意;本研究經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。 排除標(biāo)準(zhǔn):合并嚴(yán)重肝腎等臟器功能障礙; 對研究藥物過敏;合并咯血或其他出血性疾??；腫塊為中央型并伴空洞形成，精神疾病不能遵醫(yī)囑服藥;無法耐受化療。所有患者入院時需簽署知情同意書，且本研究通過醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)。

1.2 治療方法

對兩組患者采用如下方案進(jìn)行療效研究，兩組一個療程均為21 d，并于兩個療程后進(jìn)行治療效果評估，若治療有效則繼續(xù)治療至6個周期。

對照組給予GP方案化療+恩度，吉西他濱( 江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字 H2030104) 1000 mg/m2，與100 ml生理鹽水混合進(jìn)行靜脈滴注，第1、8 天，靜滴 30～60 min;順鉑(江蘇豪森藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字 H20040813)總量60～75 mg/m2，與500 ml生理鹽水混合進(jìn)行靜脈滴注，分1～3天，靜滴30～60 min?；煹?天同時靜脈輸注恩度15 mg(先聲藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字S20050088),每次持續(xù)2.5～4 h,連續(xù)靜脈滴注14 天。 觀察組在對照組GP化療方案的基礎(chǔ)上加用甲磺酸阿帕替尼 (江蘇豪森藥業(yè)， 國藥準(zhǔn)字 H20140103)治療，250 mg/次，早餐后30 min 服用，1 次/天，連續(xù)服用。2組均以 21 d為1個療程，連續(xù)治療2個療程后進(jìn)行療效評價，若治療有效則繼續(xù)治療至6 個周期。

1.3 療效評價

化療2個周期后，根據(jù)RECIST 實(shí)體瘤評價療效[14]: 完全緩解(CR);病灶完全消失至少一個月且無新發(fā)病灶;部分緩解(PR):腫瘤縮小30%以上，時間維持4周以上;穩(wěn)定(SD):腫瘤縮小不到30%或增大20%之內(nèi);進(jìn)展(PD):病灶增大20%以上，此外，必須滿足直徑和的絕對值增加至少5mm(出現(xiàn)一個或多個新病灶也視為疾病進(jìn)展)?？陀^緩解率(ORR)=(CR+PR)%，疾病控制率(DCR)=(CR+PR+SD)%。

1.4 不良反應(yīng)

參照CTCAE4.0評價標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)常見不良反應(yīng)事件評價標(biāo)準(zhǔn)(common terminology criteria for adverse event，CTCAE)4.0 版分為 1～5級。1級：輕度，無癥狀或輕度癥狀，僅臨床或診斷發(fā)現(xiàn)，無需治療;2級：中度，最小的、局部的或非侵入性治療指征;3級：重度，有重要醫(yī)學(xué)意義，但不會立即危及生命， 住院治療或延長住院時間指征，致殘;4級：危及生命，需緊急治療;5級：死亡。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

2 結(jié)果

2.1 兩組患者療效比較

兩組均無CR患者，觀察組治療ORR和DCR ( 84%，36% )高于對照組(81%，26% )，但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，見表1。

表1 觀察組與對照組治療效果及不良反應(yīng)分析

2.2 不良反應(yīng)

觀察組輕度高血壓1例，蛋白尿1例，骨髓抑制5例，胃腸道反應(yīng)4例，總不良反應(yīng)發(fā)生率為55%；對照組輕度ST段或者T波改變1例,肝功能損害2例、骨髓抑制4例,胃腸道反應(yīng)3例,總不良反應(yīng)發(fā)生率為50%，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，為患者實(shí)施針對性對癥治療后病情均得到控制,均未發(fā)生中斷治療現(xiàn)象。

3 討論

在我國，肺癌仍是發(fā)病率和致死率最高的惡性腫瘤。其中，鱗狀細(xì)胞癌對于化療及放療敏感性均差。與順鉑和紫杉醇治療相比，順鉑和吉西他濱治療的PFS明顯更長，但腎毒性發(fā)生率更高[15]。單純化療很難再使療效有所改善。

惡性腫瘤的顯著特征之一病理性血管生成[16]是一個復(fù)雜的生物學(xué)過程,在腫瘤發(fā)生、發(fā)展、侵襲轉(zhuǎn)移和維持腫瘤微環(huán)境的過程中起重要作用,并參與調(diào)節(jié)促血管生成和抗血管生成的平衡[17]?？寡苌芍委熆梢宰钄嗄[瘤細(xì)胞生長所需氧氣及其他營養(yǎng)物質(zhì)，靶向腫瘤細(xì)胞代謝系統(tǒng)，有效抑制腫瘤生長并阻止其轉(zhuǎn)移，與化療藥物聯(lián)用可改善化療藥物向腫瘤組織內(nèi)的傳送，使腫瘤血管恢復(fù)正常，提高化療效[18-20]。

目前用于腫瘤血管生成抑制劑包括:①針對VEGF的中和性抗體(如貝伐珠單抗);②結(jié)合VEGF的可溶性VEGF受體(如Aflibercept);③針對VEGFR的中和性抗體(如雷莫蘆單抗);④針對包括VEGFRs在內(nèi)的多靶點(diǎn)小分子TKIs(如索拉菲尼、阿帕替尼、安羅替尼、尼達(dá)尼布、呋喹替尼等 );⑤針對血管內(nèi)皮細(xì)胞并調(diào)節(jié)VEGFR 表達(dá)的多靶點(diǎn)藥物(如重組人血管內(nèi)皮抑制素注射液)[21-22]。目前較廣泛運(yùn)用于晚期非小細(xì)胞肺癌臨床治療的有貝伐單抗、血管內(nèi)皮抑制素(恩度)、阿帕替尼、安羅替尼。貝伐單抗(avastin)是一種重組人源化單克隆IgGl抗體，是第一個獲批的抗血管靶向藥物。多項(xiàng)臨床研究證實(shí)其與化療藥物聯(lián)合用于晚期非鱗狀NSCLC的一線治療中能為患者帶來生存獲益，但由于其致命性的肺出血風(fēng)險而禁用于肺鱗癌[23-24]。

血管內(nèi)皮抑素(Endostatin)是常見的一種內(nèi)源性抑制血管生成劑,可抑制血管生成和內(nèi)皮細(xì)胞增殖,進(jìn)而減緩多種腫瘤原發(fā)灶和轉(zhuǎn)移灶的生長轉(zhuǎn)移[25]。但是天然的Endostatin的半衰期較短，限制了其臨床應(yīng)用，為了克服這一難題，我國研究人員在通過構(gòu)建雙硫鍵，在Endostatin的N-末端附加9個氨基酸，開發(fā)出了新型的重組人血管內(nèi)皮抑制素(Endostar，恩度)，從而提高了血管內(nèi)皮抑制素的穩(wěn)定性，并有效地延長了其半衰期[26]。2005年國家藥品監(jiān)督管理局 (NMPA)批準(zhǔn)了恩度上市用于晚期NSCLC的治療。Rong等[27]通過對15篇隨機(jī)對照研究的薈萃分析，納入1953病例NSCLC患者，分析不同含鉑雙藥化療方案與恩度的療效，其中，聯(lián)合的方案包括卡鉑(GP)+吉西他濱、長春瑞濱+順鉑(NP)、長春瑞濱+順鉑+放療(NP+RT)、紫杉醇+順鉑(PP)、卡鉑(TC)+紫杉醇和順鉑(TP)+多西他賽方案。分析發(fā)現(xiàn)，聯(lián)合組與對照組的ORR分別為40.3%和25.6%(OR=1.69，95%CI: 1.39～2.05;P<0.00001)，顯著提升了14.7%；聯(lián)合組較對照組DCR顯著提升13.5%，分別為64.7%和78.2% (0R=1.22，95%CI:1.06～1.41;P<0.00001)。恩度聯(lián)合治療組1年生存率提高10.1%，由45.3%升至55.4%(HR=1.42,95%CI:1.01～2.00；P<0.0001)，mTTP也顯著延長，分別為(6.19±0.08)個月和(3.83±0.73)個月(P<0.00001)。邢鐠元等[28]回顧性分析了15例恩度聯(lián)合含鉑化療方案用于肺鱗癌的療效，其ORR為35.7%， DCR為85.7%，中位無進(jìn)展生存(mPFS)為9.3個月，且安全性佳。秦叔逵等[10]開展的一項(xiàng)單臂、開放性、大樣本、多中心的IV期臨床研究，共入組了2725例Ⅲ/Ⅳ期NSCLC患者。恩度聯(lián)合含鉑化療方案的0RR和DCR分別為20.1%和80.7%；中位TTP和中位OS分別為7.6個月和16.8個月，1年和2年生存率分別為62.0%和38.3%，安全性均良好。進(jìn)一步證實(shí)了恩度的有效性及安全性。恩度聯(lián)合含鉑雙藥已成為臨床肺鱗癌患者一線治療的優(yōu)選方案。

阿帕替尼是2014年上市并批準(zhǔn)用于晚期胃癌的一種新型的口服抗血管生成藥物[29]。在肺癌治療機(jī)制研究中，Lin等[30]研究發(fā)現(xiàn),阿帕替尼不僅通過細(xì)胞毒性發(fā)揮其抗腫瘤作用，還能通過抑制RET基因的重排，抑制RET/Src信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通道相關(guān)蛋白磷酸化對肺癌細(xì)胞侵襲、轉(zhuǎn)移產(chǎn)生抑制作用，從而抑制腫瘤生長。一項(xiàng)回顧性分析[31]，甲磺酸阿帕替尼與多西他賽用于三線及以上治療晚期NSCLC患者，通過比較這128例患者的臨床治療情況。阿帕替尼組中位PFS顯著長于多西他賽組(3.7個月vs 3.0個月,P=0.026)，DCR顯著高于多西他賽組(61.7%vs 8.6%,P=0.037);ORR為20.0%(12/60),高于多西他賽組的19.1%(13/68),但無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；阿帕替尼組生活質(zhì)量顯著優(yōu)于多西他賽組(P<0.05)；阿帕替尼組Ⅲ～Ⅳ級不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于多西他賽組(P<0.05)；阿帕替尼用于三線治療療效及安全性均高于化療單藥。李發(fā)祥[32]選取70例晚期NSCLC患者作為研究對象,隨機(jī)分為兩組.對照組采用GP方案治療,觀察組采用阿帕替尼聯(lián)合GP方案治療。結(jié)果顯示觀察組的ORR和DCR明顯高于對照組(P<0.05)；腫瘤標(biāo)志物血清VEGF、CEA、CYFRA21-1水平觀察組明顯低于對照組(P<0.05)；觀察組中位PFS明顯高于對照組 (P=0.011)； 觀察組和對照組的1年生存率分別為37.1%(13/ 35)和 34.3%(12 /35)，觀察組1年生存率略高但無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P=0.103)。 兩組生活質(zhì)量評分聯(lián)合阿帕替尼組高于單純化療組(P<0.05)。毒副反應(yīng)未見明顯增加。已有大量實(shí)驗(yàn)證實(shí)，阿帕替尼單藥或聯(lián)合化療用于二線及二線以上可延長晚期肺癌患者的生存時間，本研究探索性嘗試將其小劑量與化療聯(lián)合應(yīng)用于一線治療，患者的近期緩解率不劣與標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案，耐受性良好，服藥方便，對于晚期肺癌治療提供一種重要的治療方案。但仍需要更多的臨床經(jīng)驗(yàn)以及長期的藥物研究驗(yàn)證，才能更加明確阿帕替尼的療效和安全性，包括阿帕替尼與其他化療藥物、靶向藥物的聯(lián)合用藥、最佳劑量等。