基于美國FAERS數(shù)據(jù)庫的新型降脂藥前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑藥物不良信號的數(shù)據(jù)挖掘與分析

張莎，祝德秋（同濟(jì)大學(xué)附屬同濟(jì)醫(yī)院，上海 200065）

藥品不良事件（adverse drug events，ADE）監(jiān)測是上市后再評價的重要途徑，可以反映藥品在實(shí)際使用中的安全性。其主要方法是基于對自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫（spontaneous reporting system，SRS）的數(shù)據(jù)挖掘，從而獲取藥物與ADE 之間可能存在的因果關(guān)聯(lián)，盡早發(fā)現(xiàn)潛在的ADE 信號，可及時進(jìn)行藥品上市后安全性再評價[1]。美國食品藥品管理局（FDA）不良事件報告系統(tǒng)（adverse events reporting system，F(xiàn)AERS） 數(shù)據(jù)庫是自發(fā)報告系統(tǒng)（spontaneous reporting system，SRS）最主要的數(shù)據(jù)庫之一，可有效用于藥物警戒，反映藥物上市后在真實(shí)世界的安全性[2-4]。

隨著生物技術(shù)及免疫學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，新型降脂藥——前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）進(jìn)入研究者的視野，通過選擇性抑制PCSK9 靶點(diǎn)降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），進(jìn)而減少心血管不良事件的發(fā)生[5]。因此，對PCSK9 抑制劑的研究成為降脂治療的一個里程碑，具有十分重要的意義[6]。目前上市的PCSK9抑制劑主要有alirocumab 與evolocumab 兩種藥物，于2015年獲美國FDA 正式批準(zhǔn)上市，并先后于2018年/2019年獲國家藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)在中國上市。由于其上市時間短，目前關(guān)于其安全性研究大多源于臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)[6-7]，缺乏大數(shù)據(jù)的系統(tǒng)性分析研究，藥物上市后在真實(shí)世界的安全性有待更多的研究論證。因此，本研究通過對FAERS 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行挖掘和篩選，利用報告比值比法（reporting odd ratio，ROR）對PCSK9 抑制劑ADE 信號進(jìn)行分析，以期為臨床安全用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 數(shù)據(jù)來源

本研究數(shù)據(jù)來源于美國FAERS 數(shù)據(jù)庫，該數(shù)據(jù)庫相比其他數(shù)據(jù)庫的數(shù)據(jù)要更加真實(shí)準(zhǔn)確、規(guī)范與完善，并且在ADE 的發(fā)現(xiàn)、報告、評價與控制過程中得到了廣泛的認(rèn)同[8]。FAERS 數(shù)據(jù)庫于2004年1月起開始對公眾開放，每三個月會將最新的數(shù)據(jù)匯總發(fā)布[9]。收集alirocumab 和evolocumab 上市后至2020年第2 季度在FAERS數(shù)據(jù)庫中能檢索到的所有ADE 報告進(jìn)行分析。本研究以alirocumab 與evolocumab 通用名為檢索詞，下載相對應(yīng)的報告進(jìn)行后續(xù)分析，每份報告內(nèi)包含報告編號、報告日期、報告來源、患者的基本信息、給藥途徑、ADE 及結(jié)局等相關(guān)信息。

1.2 數(shù)據(jù)篩選

根據(jù)FAERS 的使用方法，去除重復(fù)的報告，從中選出用藥名稱為alirocumab 與evolocumab 為目標(biāo)藥物及首要懷疑藥物的報告。

1.3 數(shù)據(jù)標(biāo)準(zhǔn)化

由于FAERS 數(shù)據(jù)庫是SRS 數(shù)據(jù)庫，其上報的數(shù)據(jù)存在上報名稱不規(guī)范、存在冗余報告等問題[10]，為減少因語言描述不同造成的偏倚，需要對所得到的數(shù)據(jù)進(jìn)行標(biāo)化。采用《ICH 國際醫(yī)學(xué)用語詞典》（MedDRA）將其標(biāo)化成首選語（preferred terms，PT），并映射到對應(yīng)的系統(tǒng)器官分類（system organ class，SOC），完成ADE 國際術(shù)語統(tǒng)一化。

1.4 數(shù)據(jù)分析

比例失衡法中的ROR 是目前在ADE 分析統(tǒng)計(jì)方法中靈敏度較高的方法。該方法基于四格表（見表1），通過比較目標(biāo)藥品的ADE 報告數(shù)與其他所有藥品的報告數(shù)，以檢測其潛在的ADE 信號。報告數(shù)≥3 且ROR 的95%CI下限＞1，則提示生成一個信號，即藥品與事件之間存在潛在關(guān)聯(lián)[9]。統(tǒng)計(jì)分析采用SPSS 22.0 軟件和Microsoft Excel 軟件。

表1 比例失衡法四格表Tab 1 Fourfold table of measures of disproportionality

1.5 不良事件分類

通過MedDRA 篩選出對應(yīng)PT，再通過系統(tǒng)器官分類（SOC）進(jìn)行分類。

2 結(jié)果

2.1 alirocumab 和evolocumab 的不良事件報告基本情況

自alirocumab 和evolocumab 上市至2020年第2 季度以來，F(xiàn)AERS 數(shù)據(jù)庫共收到alirocumab藥物相關(guān)ADE 報告共34 491 例，evolocumab 藥物相關(guān)ADE 報告共101 939 例。其中以alirocumab 和evolocumab 為首要懷疑藥物的ADE 報告分別為12 341 例和69 462 例。均以女性患者居多，分別為55.76%和53.99%，ADE 報告國家以歐美為主，其中美國報告數(shù)最多，占總ADE 數(shù)的97%以上，詳見表2。

表2 FAERS 中alirocumab 和evolocumab 相關(guān)不良事件報告基本信息Tab 2 Primary information of alirocumab and evolocumab related adverse events reports in FAERS

2.2 alirocumab 和evolocumab 信號強(qiáng)度和報告數(shù)排名前20 位的ADE 信號

對分別以alirocumab 和evolocumab 為首要懷疑藥物的ADE 進(jìn)行信號分析，以PT 信號強(qiáng)度與出現(xiàn)頻次對前20 個信號進(jìn)行排序。詳見表3 和表4。

表3 alirocumab 信號強(qiáng)度和報告數(shù)排名前20 位的ADE 信號Tab 3 Top 20 ADE signals of alirocumab of strength and number of reports

表4 evolocumab 信號強(qiáng)度和報告數(shù)排名前20 位的ADE 信號Tab 4 Top 20 ADE signals of evolocumab of signal strength and reports

2.3 alirocumab 和evolocumab 新的可疑ADR 信號

挖掘出信號強(qiáng)且分別與alirocumab 和evolocumab 相關(guān)且未在說明書上標(biāo)注的新的可疑ADR 信號。alirocumab 最終獲得37 個信號，其中包括已被藥品說明書收錄的ADE 17 個（45.95%），未收錄的20 個（54.05%）；evolocumab 最終獲得36 個信號，其中包括已被藥品說明書收錄的ADE 18 個（50%），未收錄的18 個（50%）。將上述二次篩選后有信號的PT 按照 SOC 進(jìn)行分類，alirocumab 信號數(shù)最多的SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（n＝7，18.92%），其次主要涉及各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥、各類檢查、各種肌肉骨骼及結(jié)締組織疾病等；evolocumab 信號數(shù)最多的 SOC 為全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)（n＝9，25%）和各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥（n＝9，25%），詳見表5。排除非ADR 后，alirocumab 和evolocumab 相關(guān)的未在藥品說明書中提及的新的疑似的ADR 信號主要涉及各類檢查，呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病，心臟器官疾病等SOC，包括有低密度脂蛋白升高、血肌酸磷酸激酶MM 升高、鼻漏、急性心臟事件、注射部位干燥、胰腺炎等，詳見表6。

表5 alirocumab 和evolocumab 不良事件信號與累及的系統(tǒng)和器官Tab 5 alirocumab and evolocumab related ADE signals and systems and organs involved

表6 新的疑似不良反應(yīng)信號與累及的系統(tǒng)和器官Tab 6 New signs of suspected ADRs of alirocumab and evolocumab and systems and organs involved

3 討論

本研究通過對FEARs 數(shù)據(jù)庫進(jìn)行ADE 信號挖掘發(fā)現(xiàn)，alirocumab 和evolocumab 相關(guān)ADE報告主要分布在年齡＞18 歲的患者，這可能與血脂異?；疾∪巳憾酁橹欣夏耆擞嘘P(guān)。ADE 上報人員國家主要集中在歐美，中國較少，這可能與該藥在中國上市不久，其使用率不高以及FARES為美國數(shù)據(jù)庫在國內(nèi)使用不多等因素有關(guān)。

3.1 非ADR 且信號強(qiáng)烈的 ADE

FAERS 數(shù)據(jù)庫包括了一切與藥品使用有關(guān)的環(huán)節(jié)所出現(xiàn)的不利的和非預(yù)期的結(jié)果（如檢查結(jié)果的異常）、體征或疾病均應(yīng)上報，包括偶然或故意的藥物使用過程問題、藥物劑量問題、藥物濫用等導(dǎo)致的ADE，以及由于患者自身的背景疾病等因素導(dǎo)致的ADE 等[11]，即ADE 包括了藥物直接導(dǎo)致的藥物不良反應(yīng)（ADR）以及其他的不良事件。因此本研究將挖掘到的ADE 信號分為非ADR 的ADE、說明書已收錄的ADR 和新的疑似ADR 三類逐一進(jìn)行分析。

本研究首先對非ADR 且信號強(qiáng)烈的ADE 進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘分析發(fā)現(xiàn)，alirocumab 的相關(guān)信號中發(fā)生例次和信號強(qiáng)度排名均在前20 位的PT 均為非ADR 的ADE，包括器械使用問題、裝置問題以及藥物劑量遺漏；evolocumab 的相關(guān)信號中發(fā)生例次和信號強(qiáng)度排名均在前20 位的PT 包括意外暴露于產(chǎn)品、鼻漏、注射部位青腫以及產(chǎn)品使用程序技術(shù)性錯誤，4 個PT 中有2 個均為非ADR 的ADE。Alirocumab 和evolocumab 的相關(guān)信號中發(fā)生例次和信號強(qiáng)度排名均在前20 位的PT 主要都是非ADR 且信號強(qiáng)烈的ADE，這可能與該類藥品的劑型以及使用方法有關(guān)，因PCSK9 抑制劑為注射劑，且需要通過皮下注射給藥，給藥方法較為復(fù)雜。這提示使用該藥品前，醫(yī)務(wù)人員應(yīng)對患者如何正確使用提供適當(dāng)訓(xùn)練，并將此作為患者用藥教育的重點(diǎn)，以提高患者用藥安全性。

3.2 說明書已收錄的ADR

本研究對信號強(qiáng)度和信號頻次排名前20 位的ADE 報告進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，alirocumab 和evolocumab所得的ADR 信號與藥品說明書和文獻(xiàn)研究基本一致[6-7]。排除非ADR 后，兩藥藥品說明書中提及且信號強(qiáng)烈的ADR 信號種類數(shù)最多的SOC 均為“全身性疾病及給藥部位各種反應(yīng)”，主要表現(xiàn)為注射部位反應(yīng)，包括注射部位疼痛、青腫、出血、腫脹、感覺異常以及流感樣疾病等。這與PCSK9 抑制劑類藥物說明書記載的一致，這可能與該藥為針劑，需要定期皮下注射給藥有關(guān)，從而導(dǎo)致注射部位反應(yīng)明顯。因此如何減輕患者注射部位癥狀，改善患者用藥感受值得深思；其次，兩藥主要涉及的SOC 均為“組織疾病”，包括背痛、肌痛、關(guān)節(jié)痛、肢體疼痛等骨骼肌肉相關(guān)ADR，這與目前PCSK9 抑制劑臨床試驗(yàn)的結(jié)果一致。有臨床研究顯示alirocumab 組肌痛發(fā)生率高于安慰劑組（5.4%vs2.9%，P＜0.01）[12]；目前尚無文獻(xiàn)報道 PCSK9抑制劑會引發(fā)嚴(yán)重肌肉組織損傷橫紋肌溶解癥。在之后的研究中，仍應(yīng)關(guān)注PCSK9 抑制劑的骨骼肌相關(guān)ADR，并重視有無橫紋肌溶解癥的發(fā)生。此外，本研究發(fā)現(xiàn)相較于evolocumab、alirocumab 在皮膚及皮下組織類疾病，各類損傷、中毒及手術(shù)并發(fā)癥和胃腸系統(tǒng)疾病等發(fā)生了更多的ADR，在之后的臨床使用中需要更加注意。

3.3 新的疑似 ADR 信號

本研究對信號強(qiáng)度和信號頻次排名前20位的ADE 報告進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn)，alirocumab 和evolocumab 相關(guān)信號中分別發(fā)現(xiàn)了20 個和18 個新的ADE 信號，排除非ADR 后，藥品說明書中未提及且信號強(qiáng)烈的ADR 信號共有15 個，主要涉及的SOC 為各類檢查、心臟器官疾病、胃腸系統(tǒng)疾病、呼吸系統(tǒng)、胸及縱隔疾病。

橫紋肌溶解癥為他汀類藥物引起的嚴(yán)重肌肉組織損傷的ADR，嚴(yán)重者可致死。FDA 報道稱每100 萬名患者中將會有0.3 ～13.5 例發(fā)生橫紋肌溶解癥[13]。雖然目前尚無文獻(xiàn)報道 alirocumab會引發(fā)橫紋肌溶解癥，但是本研究發(fā)現(xiàn)藥品說明書中未提及且信號強(qiáng)烈的ADR 血肌酸磷酸激酶MM 升高，雖然該信號頻次低但是信號強(qiáng)度高（ROR ＝44.549）。因此，考慮到橫紋肌溶解癥的危害性，在臨床應(yīng)用PCSK9 抑制劑類藥物時，一旦發(fā)生可疑血肌酸磷酸激酶MM 升高，建議立即停藥觀察。

Alirocumab 和evolocumab 發(fā)現(xiàn)心臟器官疾病的新的可疑高風(fēng)險信號，包括急性心臟事件和心臟運(yùn)動過度綜合征等不良反應(yīng)，雖然發(fā)生頻次低但信號強(qiáng)度高，ROR 分別為34.478 和75.353。理論上，ROR 值越高，ADR 與用藥之間的關(guān)系就越密切。然而在alirocumab 和evolocumab 說明書中均未記載對心血管患病率和死亡率的影響，這可能與藥品上市前研究的局限性有關(guān)?？紤]到此類ADR 的風(fēng)險性與信號強(qiáng)度較高，在之后臨床應(yīng)用過程中應(yīng)注意監(jiān)測，提高警惕。此外，alirocumab 和evolocumab 均發(fā)現(xiàn)“鼻漏”這一新的疑似ADR 信號，且發(fā)生頻次均排名在前20位，以evolocumab 發(fā)生信號強(qiáng)度更高（ROR ＝17.383）。這一信號與藥品說明書中記載的鼻咽炎、咳嗽等呼吸系統(tǒng)ADR 尚有聯(lián)系，可進(jìn)一步提示該風(fēng)險信號可能是PCSK9 抑制劑新的警戒信號，建議臨床關(guān)注。

本研究還挖掘到evolocumab 未出現(xiàn)，但alirocumab 出現(xiàn)的胰腺炎、高脂血癥Ⅱa 型、注射部位干燥、疲乏等新的疑似ADR 信號，但是發(fā)生例數(shù)均較少，后續(xù)需要更多的研究去探究這些疑似ADR 信號與該藥的關(guān)聯(lián)性。

3.4 研究局限性

由于FAERS 數(shù)據(jù)庫為自發(fā)呈報數(shù)據(jù)庫，對報告者身份沒有限制，因此報告數(shù)據(jù)可能質(zhì)量不一：① 上報名稱不規(guī)范；② 存在冗余報告與重復(fù)數(shù)據(jù)；③ 數(shù)據(jù)信息不全；④ 藥物與ADR 報告信息不對應(yīng)等。

另外通過ROR 法挖掘目標(biāo)藥物與目標(biāo)ADR的統(tǒng)計(jì)學(xué)關(guān)聯(lián)性時，當(dāng)ADR 報告數(shù)量很少時，ROR 法用于信號挖掘的準(zhǔn)確性可能降低[14]。當(dāng)信號檢測出現(xiàn)比例失衡時，僅代表信號的產(chǎn)生，但對于結(jié)果的臨床意義仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 結(jié)論

臨床使用 PCSK9 抑制劑時，除應(yīng)密切關(guān)注注射部位反應(yīng)、骨骼肌肉組織疾病、呼吸系統(tǒng)疾病等安全問題外，還應(yīng)警惕心臟器官疾病以及相關(guān)檢查指標(biāo)等潛在的高風(fēng)險 ADR 信號。本研究通過對FAERS 數(shù)據(jù)庫的ADE 報告進(jìn)行數(shù)據(jù)挖掘與分析，探索alirocumab 和evolocumab 上市后在真實(shí)世界臨床應(yīng)用中的可疑ADR 信號，獲得了相對更加真實(shí)完整的藥品安全信息，為臨床用藥提供參考，以保障患者用藥安全。