莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的臨床療效分析

李冶

[摘要] 目的 探討莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素治療耐多藥肺結(jié)核的療效。 方法 選取沈陽市第十人民醫(yī)院肺癌診療一體化中心2018年2月至2019年4月收診的耐多藥肺結(jié)核患者184例為研究對(duì)象，以電腦隨機(jī)法分為兩組，對(duì)照組92例患者應(yīng)用常規(guī)抗癆化療方案+左氧氟沙星+阿米卡星治療，觀察組92例患者應(yīng)用常規(guī)抗癆化療方案+莫西沙星+卷曲霉素治療，對(duì)比兩組的痰菌轉(zhuǎn)陰率、病灶吸收率、肝功能指標(biāo)、不良反應(yīng)發(fā)生率及免疫功能指標(biāo)。 結(jié)果 治療3、6個(gè)月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率比較，觀察組均高于對(duì)照組（P<0.05）;觀察組治療6個(gè)月后的病灶吸收率高于對(duì)照組（P<0.05）;治療6個(gè)月后的免疫功能指標(biāo)比較，觀察組的CD4+、IgA、IgG、IgM水平均高于對(duì)照組，且觀察組的CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05）;兩組的肝功能指標(biāo)（ALT、AST、STB）治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;兩組治療后的ALT、AST、STB水平均較治療前有所提高，但尚處于正常范圍內(nèi);治療期間兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素在耐多藥肺結(jié)核患者中應(yīng)用有助于促進(jìn)免疫功能改善，提高抗癆治療效果，且用藥安全性高，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 耐多藥肺結(jié)核;莫西沙星;左氧氟沙星;卷曲霉素;阿米卡星;抗癆化療方案;肝功能;免疫功能

[中圖分類號(hào)] R521.1? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0101-04

Analysis on the clinical efficacy of moxifloxacin combined with capreomycin in the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis

LI Ye

Integrated Lung Cancer Center， Shenyang Tenth People′s Hospital， Shenyang? ?110044， China

[Abstract] Objective To explore the therapeutic efficacy of moxifloxacin combined with capreomycin in the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis. Methods A total of 184 patients with multi-drug resistant pulmonary tuberculosis admitted to the Shenyang Tenth People′s Hospital from February 2018 to April 2019 were selected as the study objects. They were divided into the control group（n=92） and the observation group（n=92） according to the computer random method. The control group was treated with conventional antituberculosis chemotherapy scheme，combined with levofloxacin and amikacin， while the observation group was treated with conventional antituberculosis chemotherapy scheme， ombined with moxifloxacin and capreomycin.The sputum negative conversion rate，lesion absorption rate， hepatic function indices，incidence of adverse reactions （ADRs） and immunologic function indices of the two groups were compared. Results After 3 months and 6 months of treatment， the sputum negative conversion rate of the observation group was both higher than those of the control group（P<0.05）.After 6 months of treatment，the lesion absorption rate in the observation group was higher than that in the control group（P<0.05）.After 6 months of treatment， the immunologic function indices， such as the levels of CD4+， IgA， IgG and IgM in the observation group were all higher than those in the control group， and the level of CD8+ in the observation group was lower than that in the control group（P<0.05）. Before and after treatment，there were no statistically significant differences in hepatic function indices，such as ALT， AST and STB between the two groups（P>0.05）. After treatment，the levels of ALT， AST and STB in the two groups were all higher than those before treatment， but they were still in the normal range. There was no statistically significant difference in the incidence of ADRs between the two groups during treatment（P>0.05）. Conclusion The application of moxifloxacin combined with capreomycin in the treatment of multi-drug resistant pulmonary tuberculosis is helpful to improve the immunologic function，increase the antituberculosis therapeutic efficacy.Meanwhile，it is safe to use.Therefore，it is worthy of promotion.

[Key words] Multi-drug resistant pulmonary tuberculosis; Moxifloxacin; Levofloxacin; Capreomycin; Amikacin; Antituberculosis chemotherapy scheme; Hepatic function; Immunologic function

耐多藥肺結(jié)核（Multidrug resistance tuberculosis，MDR-TB）指的是至少對(duì)利福平、異煙肼兩種及以上單抗結(jié)核藥物產(chǎn)生耐藥的肺結(jié)核，是肺結(jié)核患者中的治療難點(diǎn)，具有療程長(zhǎng)、治療難度大、治愈率低等特點(diǎn)[1-3]。近年來，臨床上的耐多藥肺結(jié)核患者逐漸增多，許多患者的化療療程長(zhǎng)達(dá)20個(gè)月或更長(zhǎng)，但治療效果不滿意，病死率高。因此，加強(qiáng)對(duì)該類患者的臨床治療研究，探索更為安全有效的治療方案，對(duì)于保障耐多藥肺結(jié)核患者的健康具有重要意義。近年來不少學(xué)者提出氟喹諾酮類抗生素在MDR-TB治療中療效肯定，莫西沙星是第四代氟喹諾酮類抗生素，抗菌譜廣，在多種疾病治療中應(yīng)用療效肯定。本研究選取沈陽市第十人民醫(yī)院的184例MDR-TB患者為研究對(duì)象，探討莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素的治療效果，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取沈陽市第十人民醫(yī)院的肺癌診療一體化中心2018年2月至2019年4月診治的耐多藥肺結(jié)核患者184例，以電腦隨機(jī)法分為兩組，對(duì)照組92例，其中男62例，女30例，年齡23～55歲，平均（36.5±8.2）歲;病程2～17年，平均（5.9±1.7）年。觀察組92例，其中男59例，女33例，年齡22～57歲，平均（36.9±8.4）歲;病程1.5～15年，平均（6.0±1.8）年。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。兩組的一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①?gòu)?fù)治失敗患者，經(jīng)藥敏試驗(yàn)診斷為耐多藥肺結(jié)核;②經(jīng)胸部X線攝片肺部有病灶，伴有或無空洞者;③心肝腎、血電解質(zhì)等檢查正常者;④年齡18～59歲，性別不限;⑤簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①合并嚴(yán)重肝腎功能障礙、自身免疫系統(tǒng)疾病等疾病者;②出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)而導(dǎo)致治療中斷者;③對(duì)氟喹諾酮類和氨基糖苷類藥物過敏者;④近3個(gè)月未使用過免疫抑制劑者;⑤治療依從性差者。

1.3 方法

對(duì)照組患者應(yīng)用常規(guī)抗癆化療方案+阿米卡星+左氧氟沙星治療：對(duì)氨基水楊酸異煙肼片（重慶華邦制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H50022019;規(guī)格：0.1 g×100片）口服0.3 g，頓服;丙硫異煙胺腸溶片（上海信宜藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H31021180;規(guī)格：0.1 g×100片）口服250 mg/次，每日3次;吡嗪酰胺片（常州制藥廠有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H32023303;規(guī)格：0.25 g×100片）口服0.5 g/次，每日3次;鹽酸左氧氟沙星膠囊（揚(yáng)子江藥業(yè)集團(tuán)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H19990051;規(guī)格：0.1 g×12粒）口服0.2 g/次，每日2次;注射用硫酸阿米卡星（蘇州第壹制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20033798;規(guī)格：0.2 g/支）0.4 g靜脈滴注，每日給藥1次。觀察組患者應(yīng)用常規(guī)抗癆化療方案+莫西沙星+卷曲霉素，其中常規(guī)抗癆化療方案的用法、劑量與對(duì)照組一致，鹽酸莫西沙星片（拜耳醫(yī)藥保健有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字J20150015;規(guī)格：0.4 g×6片）口服0.4 g/次，每日1次;注射用硫酸卷曲霉素[北京紫竹藥業(yè)有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H11020268;規(guī)格：0.5 g（50萬U）/支]0.75 g/d深部肌肉注射，每日1次。兩組患者均維持治療6個(gè)月，并給予護(hù)肝藥物治療。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 痰菌轉(zhuǎn)陰率? 在治療3、6個(gè)月后分別進(jìn)行痰涂片抗酸桿菌檢查和結(jié)核菌培養(yǎng)，當(dāng)痰涂片與痰培養(yǎng)結(jié)果均為陰性，則表示痰菌轉(zhuǎn)陰，對(duì)比兩組的痰菌轉(zhuǎn)陰率。

1.4.2 病灶吸收率? 在治療期間每3個(gè)月進(jìn)行一次胸部X線攝片檢查，明顯吸收：治療后病灶縮小或空洞縮小≥50%。吸收：治療后病灶縮小或是空洞縮小25%～49%。無變化：治療后病灶縮小或空洞縮小不足25%。惡化：治療后病灶擴(kuò)大或是出現(xiàn)新的病灶[6]。吸收率=明顯吸收率+吸收率，記錄兩組治療6個(gè)月后的病灶吸收率。

1.4.3 不良反應(yīng)發(fā)生率? 記錄兩組患者治療期間的藥物不良反應(yīng)發(fā)生情況。

1.4.4 免疫功能指標(biāo)? 治療前、治療6個(gè)月后采集晨起空腹外周靜脈血5 mL，離心后分離血清，在-20℃冰箱中保存，采用流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD4+、CD8+水平，采用ELISA法檢測(cè)IgA、IgG、IgM水平。

1.4.5 肝功能指標(biāo)? 治療前、治療6個(gè)月后采集外周靜脈血，離心分離血清，檢測(cè)ALT、AST、STB。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

使用SPSS 24.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件檢驗(yàn)數(shù)據(jù)，計(jì)數(shù)數(shù)據(jù)采用[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)，計(jì)量數(shù)據(jù)采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組的痰菌轉(zhuǎn)陰率比較

治療3、6個(gè)月后，觀察組患者的痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組的病灶吸收率比較

治療6個(gè)月后的病灶總吸收率比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較

治療期間，兩組的不良反應(yīng)總發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=0.059，P=0.809>0.05）。兩組患者的不良反應(yīng)均較輕微，經(jīng)對(duì)癥支持治療后癥狀很快緩解，未影響治療療程。見表3。

2.4 兩組的免疫功能指標(biāo)比較

治療6個(gè)月后，觀察組患者的CD4+、IgA、IgG、IgM水平均高于對(duì)照組，且CD8+水平低于對(duì)照組（P<0.05）。見表4。

2.5 兩組治療前后肝功能指標(biāo)比較

兩組患者治療6個(gè)月后的ALT、AST、STB水平均有明顯提高（P<0.05）;但組間治療前后比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;且兩組患者治療前后的肝功能指標(biāo)值在正常范圍內(nèi)。見表5。

3 討論

流行病學(xué)調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，近幾年來我國(guó)的耐多藥肺結(jié)核患者日益增多，且在未來數(shù)年內(nèi)可能出現(xiàn)以耐藥菌為主的結(jié)核病流行態(tài)勢(shì)。我國(guó)的耐多藥肺結(jié)核患者主要來源于復(fù)治失敗或復(fù)發(fā)的肺結(jié)核患者，合理制定抗結(jié)核治療方案是減少?gòu)?fù)發(fā)、提高治愈率的關(guān)鍵。耐多藥肺結(jié)核患者至少對(duì)利福平和異煙肼兩種抗結(jié)核藥物耐藥，甚至部分患者對(duì)3種、4種、5種抗結(jié)核藥物耐藥[7-8]。WHO推薦的耐多藥肺結(jié)核患者抗結(jié)核治療方案是以氟喹諾酮類藥物與二線注射劑為核心，配合較為敏感的一線藥物吡嗪酰胺和2～3種二線口服藥物，這充分表明氟喹諾酮類藥物以及二線注射劑在耐多藥肺結(jié)核患者臨床治療中的重要性?；诖?，本研究就莫西沙星+卷曲霉素為核心的治療方案（觀察組）與以左氧氟沙星+阿米卡星為核心的治療方案（對(duì)照組）進(jìn)行對(duì)比，結(jié)果顯示，觀察組治療3、6個(gè)月后的痰菌轉(zhuǎn)陰率均高于對(duì)照組，且治療6個(gè)月后的病灶吸收率高于對(duì)照組（P<0.05）;指出以莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素為核心的抗結(jié)核治療方案在耐多藥肺結(jié)核患者中更具優(yōu)勢(shì)。

氟喹諾酮類藥物主要有氧氟沙星、左氧氟沙星、加替沙星、莫西沙星，其中氧氟沙星和左氧氟沙星的使用時(shí)間較早，且使用廣泛，但是近年來不少研究報(bào)道指出其耐藥問題也日益嚴(yán)重[9]。加替沙星和莫西沙星近年來被用于肺結(jié)核的治療中，其中莫西沙星不僅具有強(qiáng)效抗結(jié)核效果，口服吸收性好，生物利用度達(dá)90%，與現(xiàn)有的抗結(jié)核藥物無交叉耐藥性[10-11]。對(duì)于結(jié)核分枝桿菌的最低抑菌濃度為0.25 mg/L，抑菌效果是左氧氟沙星的2倍左右，提高抑菌效果，當(dāng)耐多藥肺結(jié)核患者對(duì)左氧氟沙星耐藥時(shí)，莫西沙星依然敏感或部分敏感，而且莫西沙星的用藥安全性較高[12]。因此莫西沙星是耐多藥肺結(jié)核患者治療中最有效的氟喹諾酮類藥物。卷曲霉素是較為常見的一類環(huán)多肽藥物，其能阻止細(xì)菌DNA的復(fù)制，從而殺滅結(jié)核分枝桿菌[13-14]。將莫西沙星與卷曲霉素聯(lián)合應(yīng)用治療MDR-TB能發(fā)揮協(xié)同作用機(jī)制，提高抗結(jié)核效果，提高痰菌轉(zhuǎn)陰率。

結(jié)核病的發(fā)病與機(jī)體免疫功能密切相關(guān)，耐多藥肺結(jié)核患者多伴有免疫力低下問題。體液免疫與細(xì)胞免疫均參與到肺結(jié)核的免疫應(yīng)答中[15-18]，免疫球蛋白是影響體液免疫功能的主要因素，檢測(cè)血清中的IgA、IgG、IgM水平有助于判斷機(jī)體的體液免疫功能。T淋巴細(xì)胞則是影響細(xì)胞免疫功能的主要因素，肺結(jié)核患者的T淋巴細(xì)胞亞群一般表現(xiàn)為CD4+降低和CD8+升高。本研究中，觀察組患者治療后的CD4+、IgA、IgG、IgM水平均高于對(duì)照組，且CD8+低于對(duì)照組（P<0.05）;提示莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素有助于改善耐多藥肺結(jié)核患者的免疫功能，進(jìn)而進(jìn)一步促進(jìn)結(jié)核分枝桿菌的抑制，提高治療效果。由于抗結(jié)核藥物對(duì)患者的肝臟會(huì)造成一定損傷，因此本研究中還加強(qiáng)對(duì)肝功能的監(jiān)測(cè)，結(jié)果顯示，兩組患者雖然治療后的AST、ALT、STB水平均有明顯提高，但尚處于正常范圍內(nèi)，兩組均未出現(xiàn)肝功能損害。兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），均未影響治療療程。

綜上所述，莫西沙星聯(lián)合卷曲霉素在耐多藥肺結(jié)核患者中應(yīng)用效果確切，有助于促進(jìn)患者免疫功能改善，且不會(huì)加重肝損害，用藥安全性高，值得推廣。

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（收稿日期：2021-05-06）