達(dá)格列凈對AMI合并T2DM患者血糖水平及MACE的影響

陰艷萍 盧先本 張?jiān)蒲? 江建軍 米亞非

[摘要] 目的 探討達(dá)格列凈對急性心肌梗死（AMI）合并2型糖尿?。═2DM）患者血糖水平及主要心血管事件（MACE）的影響。 方法 選取2018年11月至2019年11月我院60例AMI合并T2DM患者臨床資料進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)治療方案分為兩組，每組各30例。對照組給予二甲雙胍，研究組給予二甲雙胍+達(dá)格列凈，連續(xù)治療6個月。觀察兩組空腹血糖（FPG）、餐后2 h血糖（2 hPG）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、空腹胰島素（FINS）、胰島素抵抗指數(shù)（HOMA-IR）、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）、脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（vaspin）、脂聯(lián)素（ADP）、不良反應(yīng)，并于治療后1個月隨訪MACE發(fā)生風(fēng)險。 結(jié)果 治療后研究組FPG（5.41±0.89）mmol/L、2hPG（7.34±1.13）mmol/L、HbA1c（6.03±0.35）%、HOMA-IR（1.95±0.46）%、FINS（8.12±0.31）mU/L、BMI（24.44±1.21）kg/m2，低于對照組的（6.82±1.03）mmol/L、（8.25±1.26）mmol/L、（7.57±0.42）%、（2.63±0.52）%、（8.69±0.33）mU/L、（25.81±1.34）kg/m2（P<0.05）;治療后研究組ADP（17.91±5.83）μg/L、vaspin（218.86±15.57）ng/mL，低于對照組的（24.36±4.78）μg/L、（289.93±16.69）ng/mL（P<0.05）;兩組不良反應(yīng)（23.33% vs. 16.67%）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;研究組再發(fā)心肌梗死、血運(yùn)重建、卒中等MACE發(fā)生率為6.67%，與對照組的13.33%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。 結(jié)論 達(dá)格列凈應(yīng)用于AMI合并T2DM患者，有助于控制血糖，減輕體質(zhì)量指數(shù)，且安全性較高。

[關(guān)鍵詞] 急性心肌梗死;2型糖尿病;達(dá)格列凈;二甲雙胍;HbA1c;FPG

[中圖分類號] R587.2? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識碼] B? ? ? ? ? [文章編號] 1673-9701（2021）36-0049-04

Effect of dapagliflozin on blood glucose level and MACE in patients with AMI and T2DM

YIN Yanping? ?LU Xianben? ?ZHANG Yunyan? ?JIANG Jianjun? ?MI Yafei

Department of Cardiology， Taizhou Hospital of Zhejiang Province Affiliated to Wenzhou Medical University， Linhai? ?317000， China

[Abstract] Objective To investigate the effect of dapagliflozin on blood glucose levels and major cardiovascular events （MACE） in patients with acute myocardial infarction （AMI） and type 2 diabetes （T2DM）. Methods The clinical data of 60 patients with AMI and T2DM in our hospital from November 2018 to November 2019 were retrospectively analyzed. According to the treatment plan， the patients were divided into two groups， with 30 cases in each group. The control group was given metformin， and the study group was given metformin+dapagliflozin. They were treated continuously for six months. The fasting blood glucose （FPG）， 2h postprandial blood glucose （2 hPG）， glycosylated hemoglobin （HbA1c）， fasting insulin （FINS）， insulin resistance index （HOMA-IR）， body mass index （BMI）， fat-specific serine protease inhibitors （vaspin）， adiponectin （ADP）， adverse reactions of two groups were observed. And the risk of MACE was followed up for one month after treatment. Results After treatment in the study group， FPG （5.41±0.89） mmol/L， 2 hPG （7.34±1.13） mmol/L， HbA1c （6.03±0.35）%， HOMA-IR （1.95±0.46）%， FINS （8.12±0.31） mU/L， BMI （24.44±1.21） kg/m2， lower than the control group （6.82±1.03） mmol/L， （8.25±1.26） mmol/L， （7.57±0.42）%， （2.63±0.52）%， （8.69±0.33） mU/L， （25.81±1.34） kg/m2 （P<0.05）; after treatment， ADP （17.91±5.83） μg/L and vaspin （218.86±15.57） ng/mL in the study group were lower than those in the control group （24.36±4.78） μg/L， （289.93±16.69） ng/mL （P<0.05）; the difference between the two groups of adverse reactions （23.33% vs. 16.67%） was not statistically significant （P>0.05）; study group The incidence of MACE such as recurrent myocardial infarction， revascularization， and stroke was 6.67%， which was not statistically different compared with 13.33% in the control group （P>0.05）. Conclusion Dapagliflozin applied to patients with AMI and T2DM can help control blood sugar， reduce body weight index， and has high safety.

[Key words] Acute myocardial infarction; Type 2 diabetes; Dapagliflozin; Metformin; HbA1c; FPG

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）與2型糖尿?。═ype 2 diabetes mellitus，T2DM）常合并存在，據(jù)統(tǒng)計(jì)，15%～20%AMI患者入院時伴有T2DM病史，且T2DM被證實(shí)是AMI患者危險積分模型中危險因子及影響其預(yù)后獨(dú)立危險因素[1]。因此，加強(qiáng)AMI合并T2DM患者血糖控制尤為重要。二甲雙胍是各指南推薦T2DM首選藥物，但單純依賴于二甲雙胍及飲食運(yùn)動干預(yù)無法穩(wěn)定控制血糖水平，需聯(lián)合其他作用機(jī)制不同口服降糖藥物。達(dá)格列凈是一種新型降糖藥，可通過抑制腎小管對葡萄糖重吸收發(fā)揮降糖作用，同時還具有降壓、降脂、減重等優(yōu)點(diǎn)，有助于AMI合并T2DM患者的綜合管理。本研究首次嘗試在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，旨在分析其對AMI合并T2DM患者血糖水平、不良反應(yīng)及主要心血管事件（Major adverse cardiovascular events，MACE）發(fā)生風(fēng)險的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年11月至2019年11月我院60例AMI合并T2DM患者臨床資料進(jìn)行回顧性研究，根據(jù)治療方案分為兩組，每組各30例。研究組男16例，女14例;年齡20～75歲，平均（47.51±12.57）歲;15例有吸煙史;10例有飲酒史;AMI發(fā)病至入院時間1.5～6.0 h，平均（3.75±0.81）h;對照組男15例，女15例;年齡21～75歲，平均（48.03±11.69）歲;13例吸煙史;14例飲酒史;AMI發(fā)病至入院時間1.7～6.0 h，平均（3.84±0.72）h。兩組基線資料（性別、年齡、吸煙史、飲酒史、AMI發(fā)病至入院時間）比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），具有可比性。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn)

（1）納入標(biāo)準(zhǔn)：①符合AMI診斷標(biāo)準(zhǔn)者[2]：②有缺血性胸痛的臨床病史者;③心電圖動態(tài)變化特征，心肌壞死的血清標(biāo)志物濃度動態(tài)變化符合AMI者;符合T2DM診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]：空腹血糖（Fasting plasma glucos，F(xiàn)PG）≥7.0 mmol/L，餐后2 h血糖（2 h postprandial blood glucose，2 hPG）≥11.1 mmol/L，糖化血紅蛋白（Glycated haemoglobin a1c，HbA1c）≥6.5%，高血糖典型癥狀;（2）排除標(biāo)準(zhǔn)[4]：①其他類型糖尿病者;②嚴(yán)重的肝、腎功能障礙者;③本研究藥物不耐受者;④全身急慢性感染;⑤伴糖尿病急慢性并發(fā)癥者;⑥反復(fù)發(fā)生低血糖者;⑦臨床資料不完整;⑧依從性差。

1.3 方法

兩組均給予抗血小板聚集、調(diào)脂等對癥治療，同時做好飲食、運(yùn)動干預(yù)，注意戒煙限酒。對照組給予二甲雙胍片（上海信誼天平藥業(yè)，國藥準(zhǔn)字H31020246），首次用藥劑量0.25 g，2次/d，分別于早晚用餐時溫水口服，對于血糖值無法穩(wěn)定控制者，調(diào)整用藥劑量至0.5 g、1.0 g，最大劑量不超過2000 mg/d;研究組給予二甲雙胍+達(dá)格列凈（阿斯利康制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字J20170040），二甲雙胍用法用量同對照組，達(dá)格列凈首次用藥劑量5 mg，1次/d，治療期間密切觀察患者血糖控制情況，耐藥性良好且需加強(qiáng)血糖控制者，調(diào)整藥物劑量至10 mg/d。建議每日指尖血糖方法測定血糖值變化，間隔3 d設(shè)置1次血糖治療目標(biāo)值，當(dāng)2 hPG<11.1 mmol/L、FPG<7.0 mmol/L時提示血糖控制達(dá)標(biāo)，出現(xiàn)不良反應(yīng)或不耐受性立即停止給藥。兩組連續(xù)治療6個月。

1.4 觀察指標(biāo)

（1）兩組治療前后FPG、2 hPG、HbA1c水平。采集空腹外周肘靜脈血1 mL及餐后2 h外周肘靜脈血1 mL，應(yīng)用貝克曼AU58全自動生化分析儀測定FPG、2 hPG，高效液相色譜法測定HbA1c。（2）兩組治療前后HOMA-IR、FINS、體質(zhì)量指數(shù)（Body mass index，BMI）。采集空腹外周肘靜脈血1 mL，放射免疫分析法測定空腹胰島素（Fasting blood insulin，F(xiàn)INS），計(jì)算胰島素抵抗指數(shù)（Homeostatic model assessment for insulin resistance，HOMA-IR）。HOMA-IR=（FINS×FPG）/22.5。（3）兩組治療前后ADP、vaspin。采集空腹外周肘靜脈血1 mL，離心取上清液，低溫環(huán)境保存，酶聯(lián)免疫吸附法測定脂肪特異性絲氨酸蛋白酶抑制劑（vaspin）、脂聯(lián)素（Adiponectin，ADP），參照上海晶抗生物工程有限公司提供試劑盒操作。（4）兩組不良反應(yīng)，包含惡心、嘔吐、低血壓、腹瀉。（5）治療后隨訪1個月，統(tǒng)計(jì)兩組MACE發(fā)生風(fēng)險，包含血運(yùn)重建、卒中、再發(fā)心肌梗死等。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

通過SPSS 22.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件對數(shù)據(jù)進(jìn)行處理，計(jì)量資料以（x±s）表示，組間比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，行χ2檢驗(yàn)，以P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平比較

治療前兩組FPG、2 hPG、HbA1c水平比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組FPG、2 hPG、HbA1c水平低于對照組（P<0.05）。見表1。

2.2 兩組HOMA-IR、FINS、BMI比較

治療前兩組HOMA-IR、FINS、BMI比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組HOMA-IR、FINS、BMI低于對照組（P<0.05）。見表2。

2.3 兩組ADP、vaspin比較

治療前兩組ADP、vaspin比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后研究組ADP、vaspin低于對照組（P<0.05）。見表3。

2.4 兩組不良反應(yīng)比較

研究組惡心、腹瀉、低血壓、嘔吐等不良反應(yīng)發(fā)生率23.33%與對照組16.67%比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表4。

2.5 兩組MACE發(fā)生風(fēng)險比較

治療后隨訪1個月，兩組均無脫落病例。兩組MACE發(fā)生風(fēng)險比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。見表5。

3 討論

T2DM是AMI獨(dú)立危險因素，高血糖可促進(jìn)組織纖溶酶原激活物抑制物-1生成，加以其可直接引起血管內(nèi)皮功能紊亂、管壁炎癥反應(yīng)、血液流變學(xué)異常等改變，可進(jìn)一步促進(jìn)動脈粥樣硬化形成，誘發(fā)AMI[5]。研究表明，在部分病情較短甚至剛診斷T2DM患者中即可發(fā)現(xiàn)不同程度動脈粥樣硬化，臨床可通過調(diào)控血糖水平控制動脈粥樣硬化形成，延緩疾病進(jìn)展，促使疾病良好轉(zhuǎn)歸[6]。

二甲雙胍是臨床常用降糖藥物，其可抑制肝臟糖異生，促使脂肪細(xì)胞、肌肉細(xì)胞及肝臟從血液中吸收更多葡萄糖，以此降低血糖水平[7-8]。目前，二甲雙胍在T2DM患者治療中已獲得成功應(yīng)用[9]，但單純用藥能否完全恢復(fù)AMI合并T2DM患者內(nèi)環(huán)境至正常水平仍存疑。達(dá)格列凈是我國上市的首個葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑，其具體機(jī)制為：（1）可增強(qiáng)機(jī)體胰島素敏感性，改善肌肉和心臟對血液循環(huán)、葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)，提高葡萄糖吸收率，平穩(wěn)控制血糖水平;（2）可抑制腎小管Na+-SGLT-2對Na+和葡萄糖重吸收，產(chǎn)生滲透性利尿，同時可抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（Renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）激活，控制動脈粥樣硬化進(jìn)程，達(dá)到降低血壓的目的;良好血壓控制可減輕AMI合并T2DM患者心臟前后負(fù)荷，減少心肌耗氧，發(fā)揮心功能保護(hù)作用;（3）可通過改善心臟纖維化、增厚冠狀動脈內(nèi)膜、抑制心臟巨噬細(xì)胞浸潤及心室重構(gòu)，發(fā)揮心臟保護(hù)作用;（4）可增加尿酸排泄，減輕AMI合并T2DM患者體質(zhì)量[10-13]。徐娟等[14]學(xué)者將二甲雙胍及達(dá)格列凈聯(lián)合應(yīng)用于新診斷成人T2DM患者發(fā)現(xiàn)，患者血糖及血脂均得到明顯改善。但尚未見二甲雙胍及達(dá)格列凈聯(lián)合在AMI合并T2DM患者中研究報道，故本研究對此展開討論分析，發(fā)現(xiàn)治療后研究組FPG、2 hPG、HbA1c、HOMA-IR、FINS、BMI低于對照組（P<0.05），提示在二甲雙胍治療基礎(chǔ)上加用達(dá)格列凈，有助于降低AMI合并T2DM患者血糖水平。加以達(dá)格列凈治療效果不受胰島素抵抗程度及胰島β細(xì)胞功能影響，也不會因長時間應(yīng)用而出現(xiàn)療效降低情況，患者及家屬接受程度高。

ADP是由脂肪細(xì)胞分泌合成的內(nèi)源性生物活性多肽，屬于胰島素增敏激素，可調(diào)節(jié)機(jī)體對胰島素敏感性、內(nèi)皮細(xì)胞功能、炎性反應(yīng)及脂質(zhì)代謝，在冠心病及糖尿病發(fā)生發(fā)展中起著重要作用[15]。代成剛等[16]學(xué)者指出，ADP在肥胖T2DM患者呈異常表達(dá)，經(jīng)治療后好轉(zhuǎn)。vaspin是絲氨酸蛋白酶抑制劑家族成員之一，已知研究表明，T2DM患者血清vaspin高于健康人群，且與BMI、HOMA-IR呈顯著正相關(guān)，考慮原因與vaspin可調(diào)節(jié)白色脂肪組織基因表達(dá)發(fā)揮增強(qiáng)胰島素敏感性作用有關(guān)[17-19]。本研究顯示，治療后研究組ADP、vaspin低于對照組（P<0.05），可見達(dá)格列凈具有抑制vaspin、ADP產(chǎn)生的作用，這可能是其改善胰島素抵抗、減輕體質(zhì)量的主要治療作用之一，但其具體機(jī)制尚未明確，有待日后進(jìn)一步研究。

另有研究表明，T2DM患者的心血管疾病患病率較非糖尿病患者高2～4倍[20-21]。亦有學(xué)者指出，若AMI患者合并T2DM患者，則再次發(fā)生心肌梗死、心力衰竭甚至死亡概率會明顯增加，預(yù)后普遍較差[22]。鑒于此，本研究對60例AMI合并T2DM患者進(jìn)行為期1個月隨訪觀察，發(fā)現(xiàn)研究組僅出現(xiàn)2例MACE，占比6.67%，該結(jié)果提示達(dá)格列凈可降低AMI合并T2DM患者M(jìn)ACE發(fā)生率，分析原因可能與達(dá)格列凈具有降糖、降壓、心功能保護(hù)作用有關(guān)。同時本研究數(shù)據(jù)顯示，研究組MACE發(fā)生率低于對照組，但組間比較并無明顯差異，這可能與樣本量少、統(tǒng)計(jì)方法、隨訪時間等因素有關(guān)，關(guān)于其遠(yuǎn)期效果有待臨床擴(kuò)大樣本量，增加隨訪時間進(jìn)行研究證實(shí)。

綜上所述，達(dá)格列凈應(yīng)用于AMI合并T2DM患者，有助于控制血糖，減輕體質(zhì)量指數(shù)，且安全性較高。

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（收稿日期：2021-05-10）