從小氣道病變探討藥物干預(yù)早期COPD的臨床效果

黃旺 羅培豐 薛愛(ài)麗 江麗慧 張文昌 張素平

[摘要] 目的 從小氣道病變角度探討孟魯司特、噻托溴銨兩藥聯(lián)用干預(yù)早期慢性阻塞性肺疾病（COPD）的效果。方法 選取2018年6月至2020年1月我院呼吸內(nèi)科門診及體檢科符合早期COPD的患者120例，按隨機(jī)數(shù)字表法分為研究組和對(duì)照組，每組各60例;研究組選用孟魯司特+噻托溴銨早期干預(yù)COPD，對(duì)照組服用維生素C，觀察兩組小氣道病變變化情況。 結(jié)果 研究組的總有效率為96.67%，明顯高于對(duì)照組的18.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）;研究組治療后的MEF75、MEF50、MEF25、RV/TLC、CAT指標(biāo)均明顯優(yōu)于治療前，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。結(jié)論 早期COPD患者選用孟魯司特+噻托溴銨進(jìn)行干預(yù)，效果顯著，胸悶、咳嗽、呼吸困難等自覺(jué)癥狀及肺功能均獲明顯改善，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，值得推廣。

[關(guān)鍵詞] 早期COPD;孟魯司特;噻托溴銨;肺功能檢測(cè);小氣道病變;COPD自我問(wèn)卷評(píng)估測(cè)試

[中圖分類號(hào)] R563.9? ? ? ? ? [文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼] B? ? ? ? ? [文章編號(hào)] 1673-9701（2021）36-0041-04

Exploring the clinical effects of pharmacological intervention in early COPD from the perspective of small airway lesions

HUANG Wang? ?LUO Peifeng? ?XUE Aili? ?JIANG Lihui? ?ZHANG Wenchang? ?ZHANG Suping

Department of Respiratory Medicine， the Second Hospital of Longyan City in Fujian Province，Longyan? ?364000， China

[Abstract] Objective To observe the effect of the combination of montelukast sodium and tiotropium bromide in early chronic obstructive pulmonary disease （COPD） from the perspective of small airway lesions. Methods A total of 120 patients with early COPD in outpatient clinic of the department of respiratory medicine and the department of physical examination from June 2018 to January 2020 were selected and randomly grouped into the study group（n=60） and the control group（n=60）. The study group received montelukast sodium+tiotropium bromide for early intervention of COPD， while the control group was treated with oral vitamin C. The changes of small airway lesions in both groups were observed. Results The efficacy of the study group was 96.67%， which was significantly better than 18.33% of the control group， with statistically significant differences （P<0.05）. The maximal expiratory flow in 75% vital capacity （MEF75）， maximal expiratory flow in 50% vital capacity （MEF50）， maximal expiratory flow in 25% vital capacity （MEF25）， residual volume/total lung capacity （RV/TLC）， COPD Assessment Test （CAT） score of the study group after treatment were significantly better than those before treatment， with statistically significant differences （P<0.01）. Conclusion The intervention of montelukast sodium+tiotropium bromide in early COPD patients is significantly effective in improving chest tightness， cough， dyspnea and other self-conscious symptoms and pulmonary function， and is worthy of application and promotion in clinic.

[Key words] Early COPD; Montelukast sodium; Tiotropium bromide; Pulmonary function test; Small airway lesions; COPD Assessment Test

在我國(guó)40歲以上的人群中超過(guò)13.7%的人患有慢性阻塞性肺疾?。–hronic obstructive pulmonary disease，COPD）[1]，即“慢阻肺”。主要表現(xiàn)為咳嗽、胸悶、氣緊、呼吸困難等，使患者長(zhǎng)期受困擾，影響其生活。而內(nèi)徑≤2 mm的小氣道病變是引起氣流阻塞的慢阻肺早期階段，但小氣道病變具有可逆性[2]。研究表明，孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨治療COPD臨床獲得顯著效果[3]。故本研究對(duì)2018年6月至2020年1月中符合早期COPD的120例患者，隨機(jī)選取60例給予孟魯司特鈉口服+噻托溴銨粉劑吸入治療，另一半患者給予維生素C口服治療，治療1年后比較分析小氣道病變改善情況，探討研究早期COPD的干預(yù)方法，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

以2018年6月至2020年1月在我院門診就診、健康體檢的患者作為研究對(duì)象，具體為肺功能檢測(cè)結(jié)果提示FEV1/FVC<70%，F(xiàn)EV1≥80%，或肺功能的嚴(yán)重分級(jí)是0級(jí)、1級(jí)的有慢性咳嗽、咳痰、氣緊的早期COPD患者。將120例采用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為研究組和對(duì)照組，每組各60例。本研究經(jīng)過(guò)我院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核并批準(zhǔn)同意。納入標(biāo)準(zhǔn)[4]：①臨床上有慢性咳嗽、咳痰，持續(xù)2年以上，和（或）有胸悶、氣緊、呼吸困難等癥狀;②肺功能檢測(cè)結(jié)果符合早期COPD;③患者自愿參與并在完全知情下簽署同意書(shū)。排除標(biāo)準(zhǔn)[5]：①有心、肝、腎等基礎(chǔ)疾病者;②有藥物過(guò)敏者;③較差依從性者;④有肺間質(zhì)疾病、肺結(jié)核等疾病者;⑤與其他研究同步參與者。兩組患者的性別、年齡、病程及肺功能嚴(yán)重程度等一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 （P>0.05），具有可比性。見(jiàn)表1。

1.2 方法

1.2.1 研究組? 孟魯司特鈉片劑（杭州默沙東制藥，國(guó)藥準(zhǔn)字J20130047，批號(hào)U021216，規(guī)格：10 mg×5片/盒、以孟魯司特計(jì)）口服10 mg/次，Qn×12月;噻托溴銨吸入粉劑（浙江仙琚制藥，國(guó)藥 H20090279，批號(hào)BC2124，規(guī)格：18 μg ×12粒/盒、按噻托銨計(jì)）吸入18 μg/次，Qd×12月。

1.2.2 對(duì)照組? 維生素C片劑（四川依科制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H51020251，批號(hào)201107，規(guī)格：0.1 g×100片/瓶） 口服100 mg/次，Tid×12月。

1.3 觀察指標(biāo)及評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

對(duì)2018年6月至2020年1月符合早期COPD的120例患者，分別按研究組、對(duì)照組方案治療1年后，于2021年1月最后時(shí)間截止收集最后一組數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，具體如下。（1）治療反應(yīng)判定標(biāo)準(zhǔn)[6]。顯效：咳嗽、氣緊等癥狀消失，治療后肺功能指標(biāo)改善明顯，觀察期內(nèi)病情不復(fù)發(fā);有效：咳嗽、氣緊等癥狀有減輕，治療后肺功能指標(biāo)有改善或不明顯，觀察期內(nèi)癥狀有或無(wú)反復(fù);無(wú)效：治療結(jié)束癥狀及肺功能均無(wú)改善?？傆行?（顯效+有效）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）兩組治療前后均行一次肺功能、肺部CT檢測(cè)。①肺功能檢測(cè)指標(biāo)：檢測(cè)前吸入沙丁胺醇?xì)忪F劑，排除可逆部分，15 min后進(jìn)行肺功能檢測(cè)。檢測(cè)結(jié)果MEF75（75%肺活量時(shí)的最大呼氣流速）、MEF50（50%肺活量時(shí)的最大呼氣流速）、MEF25（25%肺活量時(shí)的最大呼氣流速）數(shù)值上升代表好轉(zhuǎn)、改善，數(shù)值下降代表加重、惡化;RV/TLC（殘氣量與肺總量比）數(shù)值下降代表好轉(zhuǎn)、改善，數(shù)值上升代表加重、惡化。②肺部CT檢查：在肺功能檢測(cè)完成后進(jìn)行肺部CT檢查。透亮度增加代表肺氣腫程度加重，透亮度下降代表肺氣腫程度減輕。（3）CAT（COPD自我問(wèn)卷評(píng)估測(cè)試）評(píng)分[7]。利用COPD評(píng)估測(cè)試（CAT）問(wèn)卷進(jìn)行評(píng)價(jià)。分值下降代表癥狀好轉(zhuǎn)、改善;分值上升代表癥狀加重、惡化;分值越高代表咳嗽、咳痰、呼吸困難等癥狀就越明顯。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 20.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（x±s）表示，組內(nèi)比較采用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn);計(jì)數(shù)資料以[n（%）]表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后肺功能比較

治療前，兩組患者肺功能指標(biāo)比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）;治療后研究組MEF75、MEF50、MEF25均較治療前升高，RV/TLC較治療前下降（P<0.05）;對(duì)照組MEF75、MEF50、MEF25均較治療前下降，RV/TLC較治療前升高（P<0.05）。見(jiàn)表2。

2.2 兩組患者CAT評(píng)分比較

治療前，兩組患者CAT評(píng)分比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）。經(jīng)過(guò)12個(gè)月治療后，兩組患者均再次進(jìn)行自我問(wèn)卷評(píng)估測(cè)試（CAT評(píng)分）。治療后研究組CAT評(píng)分較治療前明顯降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）;治療后對(duì)照組CAT評(píng)分較治療前明顯升高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.01）。見(jiàn)表3。

2.3 兩組患者治療效果比較

研究組總有效率為96.67%，高于對(duì)照組的18.33%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見(jiàn)表4。

3 討論

COPD是肺對(duì)有害氣體和（或）有害顆粒等因素的長(zhǎng)期持續(xù)刺激引起的一種異常炎癥反應(yīng)，使氣流持續(xù)受限。臨床上常將肺功能的嚴(yán)重度分級(jí)處于0級(jí)和1級(jí)的COPD稱為早期COPD。COPD的早期改變?cè)谛獾繹8]。直徑<2.0 mm的小氣道，范圍廣、氣流較緩慢，當(dāng)受到刺激時(shí)會(huì)出現(xiàn)黏膜水腫、管腔狹窄、氣流進(jìn)一步受限。COPD患者的氣道阻力74%存在于小氣道，小氣道病變的嚴(yán)重程度與COPD患者的癥狀明顯相關(guān)[9]。我國(guó)COPD患者達(dá)1億人左右，約70%處于早期階段[10]。如未予早期積極治療，病情會(huì)進(jìn)一步惡化，出現(xiàn)呼吸衰竭，甚至肺性腦病威脅生命。

氣道內(nèi)的中性粒細(xì)胞、巨噬細(xì)胞等炎癥細(xì)胞在受到刺激時(shí)激活并釋放出白三烯等多種炎癥因子，其中白三烯能趨化中性粒細(xì)胞聚集，使氣道炎癥長(zhǎng)期存在，并與COPD發(fā)展并存[11]。孟魯司特是白三烯的特異性拮抗劑，減輕氣道的中性粒細(xì)胞聚集，還能減少嗜酸性粒細(xì)胞的聚集[12]，減輕氣道的炎癥、水腫，舒張支氣管，改善通氣。與糖皮質(zhì)激素相比，孟魯司特不良反應(yīng)少[13]，可以長(zhǎng)期使用。

膽堿能張力的升高，可使氣道痙攣、分泌增加，氣流受限[14]。噻托溴銨能長(zhǎng)時(shí)間的抑制氣道平滑肌上的M3受體，能競(jìng)爭(zhēng)性抑制乙酰膽堿的釋放，松弛平滑肌，擴(kuò)張氣道。且安全性高，患者耐受性好[15]。

早期COPD患者一般無(wú)癥狀或癥狀輕微，是因?yàn)閿?shù)量龐大的小氣道代償能力強(qiáng)，且氣流受限主要出現(xiàn)在呼氣中、后期。要想早期發(fā)現(xiàn)小氣道病變，需要一種敏感的檢查，肺功能檢查能早期發(fā)現(xiàn)COPD。其中FEV1/FVC，是早期診斷COPD的敏感指標(biāo);MEF25%～75%則是反映小氣道功能的敏感指標(biāo)，能及早發(fā)現(xiàn)小氣道病變的早期改變[16];而RV/TLC 占預(yù)計(jì)值%升高，則提示有小氣道病變及阻塞性肺氣腫[17]。影像學(xué)檢查也是目前診斷小氣道病變的一種重要方法[18]。與肺功能檢測(cè)相結(jié)合，有助于早期診斷阻塞性氣道病變，并有助于對(duì)療效的判斷及預(yù)后的評(píng)估。

本研究采用晨吸噻托溴銨吸入粉劑，聯(lián)合晚上睡前口服孟魯司特鈉，對(duì)早期COPD進(jìn)行藥物干預(yù)。這種治療方法簡(jiǎn)單、方便、易記，依從性好。兩藥聯(lián)用，起到對(duì)氣道協(xié)同抗炎、擴(kuò)張的作用;同時(shí)減少氣道黏液滲出，利于纖毛排痰。本研究結(jié)果顯示，研究組絕大部分患者自我癥狀得到明顯減輕，CAT評(píng)分明顯下降，治療效果顯著。但CT影像學(xué)變化不明顯，考慮可能是觀察時(shí)間不夠長(zhǎng)。從兩組肺功能檢測(cè)結(jié)果分析可知，治療后研究組MEF75、MEF50、MEF25均較治療前升高，RV/TLC較治療前下降;對(duì)照組MEF75、MEF50、MEF25均較治療前下降，RV/TLC較治療前升高;提示研究組明顯好于對(duì)照組。

據(jù)高珍珍[19]報(bào)道，觀察組用孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨治療COPD的總有效率為98.72%，對(duì)照組用孟魯司特治療的總有效率為84.62%。本研究結(jié)果顯示，研究組總有效率為96.67%，對(duì)照組總有效率為18.33%。以上兩項(xiàng)研究比較研究組的療效非常接近，差別在于本研究對(duì)象為早期COPD，肺功能處于0級(jí)、1級(jí)者，且沒(méi)有基礎(chǔ)治療。兩項(xiàng)研究的對(duì)照組治療手段也不同，高珍珍的研究對(duì)象采用孟魯司特治療，起到抗炎、減少黏液分泌、擴(kuò)張氣道的作用;本研究只用維生素C為安慰劑治療，總有效率能達(dá)到18.33%，考慮與研究對(duì)象自身原因、減少或脫離致病環(huán)境等有關(guān)。以上研究表明孟魯司特聯(lián)合噻托溴銨治療COPD效果顯著，治療早期COPD同樣效果顯著。

綜上所述，對(duì)早期COPD用孟魯司特+噻托溴銨進(jìn)行早期干預(yù)，從小氣道病變觀察臨床研究效果顯著，值得進(jìn)一步探討研究。

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（收稿日期：2021-09-14）