滋陰補腎方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療腎陰虛型慢性再生障礙性貧血的臨床研究※

宋清華 何國民 徐 娟 蔡亞云 陳 婷 賁海祥

(江蘇省如皋市人民醫(yī)院血液科，江蘇 如皋 226500)

慢性再生障礙性貧血(chronic aplastic anemia, CAA)是一種以骨髓造血組織為靶器官的自身免疫性疾病，臨床主要表現(xiàn)為骨髓造血功能衰竭、外周全血細胞減少導(dǎo)致的貧血、出血、感染等，屬于一種難治性血液疾病[1]。CAA的發(fā)病機制尚不十分清楚，免疫介導(dǎo)的造血功能抑制在其中發(fā)揮著重要的作用，西醫(yī)臨床多采用免疫抑制、雄性激素等對癥治療，但整體療效并不穩(wěn)定[2-3]。中醫(yī)學(xué)認為，腎主骨生髓，腎虛是CAA發(fā)病的關(guān)鍵，補腎益髓、填精生血為根本治法[4-5]。2018年3月—2020年12月，我們采用滋陰補腎方聯(lián)合西醫(yī)常規(guī)治療腎陰虛型CAA 37例，并與西醫(yī)常規(guī)治療36例對照觀察，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 全部73例均為我院血液科腎陰虛型CAA住院患者，按照隨機數(shù)字表法分為2組，治療組37例，對照組36例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。見表1。

表1 2組一般資料比較 例

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷參照《再生障礙性貧血診斷與治療中國專家共識(2017年版)》中CAA的診斷標準[6]。中醫(yī)診斷參照《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南：西醫(yī)疾病部分》中腎陰虛型CAA的診斷標準[7]。主癥：頭暈，乏力，心悸，唇甲蒼白，出血，盜汗；次癥：低熱，手足心熱，口渴思飲，大便干結(jié)；舌脈：舌質(zhì)淡或尖紅，脈細數(shù)。符合3項主癥，或2項主癥+2項次癥，結(jié)合舌脈即可確診。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫(yī)診斷標準；年齡18～65歲；初診或距上次治療用藥3個月以上者；患者或家屬均簽署知情同意書，自愿參加本研究，經(jīng)過醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準。

1.2.3 排除標準 病情出現(xiàn)嚴重不可控出血、感染者；合并嚴重心、腦、肝、腎疾病者；合并其他血液疾病者；妊娠期及哺乳期婦女；對本研究藥物過敏者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予西醫(yī)常規(guī)治療，包括抗感染、輸血[血紅蛋白(Hb)<60 g/L時輸注紅細胞，血小板計數(shù)(PLT)<10×109時輸注血小板]、保肝等支持治療。予環(huán)孢素膠囊(華北制藥股份有限公司，國藥準字H10960008)50 mg，每日3次口服；司坦唑醇片(廣西南寧百會藥業(yè)有限公司，國藥準字H45020728)2 mg，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加用滋陰補腎方治療。藥物組成：女貞子30 g，墨旱蓮30 g，仙鶴草30 g，菟絲子30 g，黃芪30 g，太子參30 g，生地黃15 g，玄參15 g，山茱萸15 g，連翹15 g，地錦草15 g，當(dāng)歸9 g，三七3 g，甘草6 g。日1劑，水煎2次取汁300 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程 2組均治療6個月。

1.4 觀察指標 ①比較2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化情況，參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則(試行)》[8]中相關(guān)內(nèi)容制訂評分標準，按照無、輕、中、重的原則，主癥頭暈、乏力、心悸、唇甲蒼白、出血、盜汗分別評為0、2、4、6分，次癥低熱、手足心熱、口渴思飲、大便干結(jié)分別評為0、1、2、3分，評分越高表示癥狀越重。②比較2組治療前后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平變化情況，采用美國Beckman Coulter公司Cytomices FC500流式細胞儀檢測。③比較2組治療前后外周血象指標白細胞計數(shù)(WBC)、Hb、PLT、網(wǎng)織紅細胞數(shù)(Ret)水平變化情況，采用日本SYSMEX公司KX-21全自動血細胞分析儀檢測。

1.5 療效標準

1.5.1 臨床療效 臨床治愈：臨床癥狀消失，男患者Hb達120 g/L，女患者Hb達100 g/L，WBC達4×109/L，PLT達80×109/L；緩解：臨床癥狀明顯改善，男患者Hb達120 g/L，女患者Hb達100 g/L，WBC達3.5×109/L，PLT水平也有一定程度增加；進步：臨床癥狀有改善，患者Hb水平增加>30 g/L；無效：癥狀、血象均無改善[6]?？傆行?(臨床治愈+緩解+進步)/總例數(shù)×100%。

1.5.2 中醫(yī)療效 痊愈：中醫(yī)癥狀、體征消失或基本消失，療效指數(shù)≥95%；顯效：中醫(yī)癥狀、體征明顯改善，療效指數(shù)≥70%，<95%；好轉(zhuǎn)：中醫(yī)癥狀、體征有所好轉(zhuǎn)，療效指數(shù)≥30%，<70%；無效：中醫(yī)癥狀、體征無改善甚至加重，療效指數(shù)<30%[8]。療效指數(shù)=(治療前中醫(yī)癥狀總分-治療后中醫(yī)癥狀總分)/治療前中醫(yī)癥狀總分×100%?？傆行?(痊愈例數(shù)+顯效例數(shù)+好轉(zhuǎn)例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1 2組臨床療效比較 見表2。

表2 2組臨床療效比較 例

由表2可見，2組臨床療效總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

2.2 2組中醫(yī)療效比較 見表3。

表3 2組中醫(yī)療效比較 例

由表3可見，2組中醫(yī)療效總有效率比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組中醫(yī)療效優(yōu)于對照組。

2.3 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化比較 見表4。

表4 2組治療前后中醫(yī)癥狀評分變化比較 分，

由表4可見，2組治療后中醫(yī)癥狀頭暈、乏力、心悸、唇甲蒼白、出血、盜汗、低熱、手足心熱、口渴思飲、大便干結(jié)評分與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均降低。治療組治療后中醫(yī)癥狀乏力、唇甲蒼白、出血、盜汗、低熱、手足心熱、口渴思飲評分與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組均低于對照組。

2.4 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平變化比較 見表5。

表5 2組治療前后T淋巴細胞亞群水平

由表5可見，2組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平與與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均升高，CD8+均降低。治療組治療后T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組改善均優(yōu)于對照組。

2.5 2組治療前后血象指標變化水平比較 見表6。

表6 2組治療前后血象指標水平變化比較

由表6可見，2組治療后血象指標Hb、WBC、PLT、Ret水平與與本組治療前比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，均升高。治療組治療后血象指標Hb、WBC、PLT、Ret水平與對照組治療后比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，治療組均高于對照組。

3 討論

CAA是由于骨髓造血功能衰竭，導(dǎo)致骨髓造血細胞增生減低，不能產(chǎn)生足夠多細胞以補充血液，進而表現(xiàn)為外周Hb、WBC、PLT、Ret全血細胞減少。研究報道顯示我國再生障礙性貧血發(fā)生率約為0.74/10萬，其中CAA患者占比超過80%，其病情遷延反復(fù)，治療難度極大，嚴重影響患者日常工作和生活[6，9]。CAA的發(fā)病原因尚不十分明確，一般認為與遺傳、病毒感染、化學(xué)藥物、輻射、免疫異常等有關(guān)，屬于以骨髓造血干/祖細胞為靶器官的免疫介導(dǎo)性疾病，免疫功能紊亂特別是T淋巴細胞功能異常在其中發(fā)揮著關(guān)鍵作用[10-11]。輔助性T淋巴細胞CD3+、CD4+持續(xù)減低是其重要的變化特點，CD8+異常激活不僅損害造血干細胞，也可通過刺激腫瘤壞死因子α(TNF-α)、干擾素γ(IFN-γ)分泌，抑制骨髓造血干/祖細胞增殖與活性[12-13]。相關(guān)研究表明，再生障礙性貧血患者CD3+、CD4+、CD4+/CD8+明顯降低，CD8+異常升高，且降低升高程度與患者嚴重程度、預(yù)后明顯相關(guān)[14]。環(huán)孢素是臨床常用免疫抑制劑，司坦唑醇為類固醇激素，兩者都是臨床治療CAA的常用藥，可有效減輕免疫反應(yīng)對骨髓造血細胞的損傷，具有促進機體蛋白質(zhì)合成，增強骨髓造血等作用，但長期服用有誘導(dǎo)肝腎損傷的風(fēng)險，一定程度上會影響患者治療的依從性及治療效果[15-17]。

CAA屬中醫(yī)虛勞、虛損、髓枯、血虛等范疇，腎陰不足、腎精虧虛是其發(fā)病的主要原因，從腎論治已成為中醫(yī)治療CAA的基本共識[18-20]?！端貑枴ねㄔu虛實論》言“精氣奪則虛”。 明·虞摶《醫(yī)學(xué)正傳》言“蓋虛勞之證，必始于腎”。清·林珮琴《類證治裁》言“凡虛損多起于脾胃，勞瘵多起于腎精”。腎陰為腎臟所藏之精氣，承擔(dān)著滋養(yǎng)和濡潤臟腑的作用，腎主骨，骨生髓，髓生血，腎陰不足，腎精虧虛，髓枯骨空，則生血乏力。故治療當(dāng)以滋陰補腎益精為主。又脾為后天之本，氣血生化之源，“津液生于氣，唯清潤之品，可以生之。精生于味，非滋膩之物，不能填之。血生于水谷，非調(diào)補中州，不能化之”(清·沈朗仲《病機匯論》)，故兼以健脾益氣，以后天滋養(yǎng)先天。滋陰補腎方中生地黃養(yǎng)陰生津，清熱涼血；山茱萸補益肝腎，收斂固脫；女貞子、菟絲子補益肝腎，益精填髓；墨旱蓮滋補腎陰，涼血止血；玄參清熱涼血，滋陰降火；地錦草、仙鶴草清熱解毒，活血止血；連翹清熱解毒，消癰散結(jié)；黃芪補氣固表，健脾益氣；太子參益氣健脾生津；當(dāng)歸補血養(yǎng)血；三七活血止血；甘草調(diào)和諸藥。諸藥合用，共奏滋陰補腎、益精填髓、健脾益氣、清虛化熱、養(yǎng)血活血功效?，F(xiàn)代藥理學(xué)研究表明，以菟絲子、墨旱蓮、女貞子、黃芪、當(dāng)歸等藥物為主的再障膏方，可通過調(diào)節(jié)模型小鼠脾臟叉頭狀轉(zhuǎn)錄因子3(FOXP3)、GATA結(jié)合蛋白3(GATA-3)、T細胞特異性轉(zhuǎn)錄因子(T-bet)的表達，促進外周血調(diào)節(jié)性T淋巴細胞/輔助性T淋巴細胞17(Treg/Th17)比例恢復(fù)平衡，發(fā)揮治療CAA的作用[21]；黃芪、當(dāng)歸中的有效活性成分，可通過作用于血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)、表皮生長因子(EGFR)等信號通路，改善CAA造血微環(huán)境，調(diào)節(jié)造血功能[22]。

本研究結(jié)果表明，治療組治療后臨床療效和中醫(yī)療效均優(yōu)于對照組(P<0.05)，治療后中醫(yī)癥狀乏力、唇甲蒼白、出血、盜汗、低熱、手足心熱、口渴思飲評分均低于對照組(P<0.05)，T淋巴細胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+水平改善均優(yōu)于對照組(P<0.05)，血象指標Hb、WBC、PLT、Ret水平均高于對照組(P<0.05)。提示滋陰補腎聯(lián)合西醫(yī)治療腎陰虛型CAA療效確切，可明顯改善患者中醫(yī)癥狀，調(diào)節(jié)免疫功能，改善貧血癥狀，增強骨髓造血功能，提高治療效果。需要指出的是，本研究樣本數(shù)量相對較少，且缺乏對可能出現(xiàn)不良反應(yīng)的分析，同時也缺乏滋陰補腎方調(diào)節(jié)免疫功能、增強骨髓造血作用機制的深入分析，均需在后續(xù)研究中進一步探討及完善。