疏肝活血湯治療酒精性肝病的臨床療效及對肝功能和肝纖維化指標的影響※

趙紅心 李術(shù)先 張志勇 姚志山

(河北省唐山市豐潤區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科，河北 唐山 064000)

酒精性肝病(alcoholic liver disease，ALD)為我國常見的肝臟疾病之一，是由長期、大量飲酒所導(dǎo)致，多以酒精性脂肪肝為首要表現(xiàn)，在ALD中占比高達90%[1-2]。如果病情持續(xù)惡化或未得到及時有效地治療，則會發(fā)展為酒精性肝炎、肝纖維化，甚至肝癌，當肝細胞廣泛壞死時則出現(xiàn)肝衰竭[3]。近年來，隨著人們生活水平的提高和飲食結(jié)構(gòu)的改變，ALD的發(fā)病率也呈逐年上升趨勢[4-5]?，F(xiàn)代醫(yī)學主要以戒酒、高蛋白飲食、保肝降酶及延緩肝纖維化等對癥治療ALD[6]，雖然能夠在一定程度上緩解臨床癥狀，但存在諸多局限，且仍缺乏特異性的治療藥物。水飛薊賓膠囊能夠穩(wěn)定肝細胞膜，保護肝細胞膜系統(tǒng)，提高肝細胞解毒能力，但單一使用效果并不十分理想，且療程長，存在不良反應(yīng)。近年來，中醫(yī)藥治療ALD在臨床上逐漸得到關(guān)注，在治療上不僅注重疾病本身，還注重改善患者的生活質(zhì)量，依據(jù)辨證與辨病相結(jié)合的獨特理論治療ALD取得了一定進展。本研究在水飛薊賓膠囊治療基礎(chǔ)上加用疏肝活血湯治療ALD 49例，并與水飛薊賓膠囊治療49例對照，觀察臨床療效及對血清肝功能、肝纖維化指標的影響，結(jié)果如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇2018年3月—2020年3月河北省唐山市豐潤區(qū)中醫(yī)醫(yī)院肝膽脾胃科住院治療的ALD患者98例，按照隨機數(shù)字表法分為2組。治療組49例，男42例，女7例；年齡19～70歲，平均(46.3±9.1)歲；病程2～19年，平均(9.2±3.8)年；體質(zhì)量48～75 kg，平均(58.9±6.9)kg；合并?。汗谛牟?例，原發(fā)性高血壓12例，2型糖尿病5例。對照組49例，男41例，女8例；年齡18～70歲，平均(45.6±9.8)歲；病程3～20年，平均(9.5±3.1)年；體質(zhì)量49～74 kg，平均(59.7±6.5)kg；合并?。汗谛牟?例，原發(fā)性高血壓13例，2型糖尿病6例。2組一般資料比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例選擇

1.2.1 診斷標準 西醫(yī)診斷標準：符合《酒精性肝病防治指南(2018年更新版)》[3]中ALD的診斷標準，且臨床分型屬于酒精性肝纖維化。中醫(yī)診斷標準：參考《中醫(yī)內(nèi)科常見病診療指南:西醫(yī)疾病部分》[7]中有關(guān)ALD的診斷標準，辨證分型屬于肝郁血瘀證，證見脅下脹滿疼痛，有痞塊，可見赤絲血縷，身目發(fā)黃而晦黯，面色黯黑，舌質(zhì)紫黯或有瘀點瘀斑，脈細澀。

1.2.2 納入標準 符合上述中、西醫(yī)診斷標準；年齡18～70歲；存在肝功能損傷，并伴有不同程度的肝纖維化；近期未參加其他研究；對本研究所用藥物無禁忌證；無認知障礙；患者或家屬自愿參加本研究，并簽署知情同意書；本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學倫理委員會批準(批準文號豐潤二院20200402)。

1.2.3 排除標準 合并其他肝臟疾病，如病毒性肝炎、自身免疫性肝病、中毒性或藥物性肝損傷及急性酒精性肝炎患者；入組前已使用類似治療藥物者；伴有惡性腫瘤、重要臟器功能不全及血液系統(tǒng)等疾病者；對本研究所用藥物過敏者；妊娠期或哺乳期女性；認知功能障礙或精神狀態(tài)異常者。

1.3 治療方法

1.3.1 對照組 予水飛薊賓膠囊(天津天力士圣特制藥有限公司，國藥準字H20040299，35 mg/粒)3粒，每日3次口服。

1.3.2 治療組 在對照組治療基礎(chǔ)上加疏肝活血湯。藥物組成：柴胡15 g，薄荷15 g，黃芩10 g，梔子10 g，夏枯草10 g，當歸10 g，馬鞭草10 g，紅花10 g，橘核10 g，赤芍8 g，澤瀉8 g，甘草6 g。日1劑，水煎取汁200 mL，分早、晚2次溫服。

1.3.3 療程及其他 2組均4周為1個療程，共治療3個療程。期間囑患者戒酒、低鹽低脂低糖高蛋白飲食，補充維生素B、K、C等，并針對患者自身情況積極治療繼發(fā)性營養(yǎng)不良、水電解質(zhì)紊亂等并發(fā)癥。

1.4 觀察指標

1.4.1 肝功能、肝纖維化相關(guān)指標 采集2組患者治療前后空腹肘靜脈血約3 mL，離心后取上清，采用CS600型全自動生化分析儀(長春迪瑞醫(yī)療科技股份有限公司)檢測肝功能指標，包括總膽紅素(TBiL)、丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、γ-谷氨酰氨基轉(zhuǎn)移酶(GGT)水平，以及肝纖維化相關(guān)指標Ⅳ型膠原(Ⅳ-C)、Ⅲ型前膠原(PCⅢ)、層黏連蛋白(LN)、透明質(zhì)酸(HA)水平，試劑均購自北京森美?？爽斏锟萍脊?。

1.4.2 肝臟硬度(LSM) 2組治療前后采用FibroScan彩色超聲診斷儀(法國Echosens公司)，將M型探頭置于患者右腋前線，基于瞬時彈性成像技術(shù)[8]檢測LSM值。

1.4.3 安全性觀察 觀察2組患者用藥期間有無藥物相關(guān)不良反應(yīng)及過敏反應(yīng)發(fā)生。

1.5 療效標準 參考《肝纖維化中西醫(yī)結(jié)合診療共識意見(2017年)》[9]擬定療效標準。顯效：治療后臨床癥狀、體征明顯減輕并穩(wěn)定，肝纖維化、肝功能指標基本恢復(fù)正常；有效：臨床癥狀、體征有所改善，肝纖維化指標Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA中至少有2項較治療前下降≥40%，肝功能指標TBiL、GGT 等水平有所下降；無效：未達到有效標準，甚至病情加重。

2 結(jié)果

2.1 2組病例脫落情況 對照組由于治療方案調(diào)整、自愿退出剔除4例，共45例完成治療；治療組由于未嚴格按照本研究方案治療、失訪剔除3例，共46例完成治療。

2.2 2組臨床療效比較 見表1。

表1 2組臨床療效比較 例(%)

由表1可見，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義(P<0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對照組。

2.3 2組治療前后肝功能指標水平比較 見表2。

表2 2組治療前后肝功能指標水平比較

由表2可見，治療后2組血清TBiL、GGT、AST和ALT水平均較本組治療前下降，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.4 2組治療前后肝纖維化指標水平比較 見表3。

表3 2組治療前后肝纖維化指標水平比較

由表3可見，治療后2組血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN和HA水平均較本組治療前下降，且治療組均低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.5 2組治療前后LSM值比較 見表4。

表4 2組治療前后LSM值比較

由表4可見，治療后2組LSM值均較本組治療前降低，且治療組低于對照組，比較差異均有統(tǒng)計學意義(P<0.05)。

2.6 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 見表5。

表5 2組不良反應(yīng)發(fā)生情況比較 例(%)

由表5可見，2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。

3 討論

ALD為一種遺傳—環(huán)境—代謝應(yīng)激相關(guān)肝病，長期過量飲酒是其發(fā)生的必備條件。酒精可引起消化、循環(huán)及神經(jīng)等系統(tǒng)損傷，而肝臟作為酒精代謝的主要臟器受損最為嚴重[10-11]。ALD早期通常無明顯癥狀或僅表現(xiàn)為輕微的肝區(qū)不適、易疲倦等，當疾病進展為肝炎、肝纖維化時，則有肝大、壓痛、肝功能減退和門靜脈高壓等，同時伴有貧血、營養(yǎng)不良、脾大等，重者可有腹水、肝性腦病等[12-13]。ALD雖致病因素單一，但其發(fā)病機制復(fù)雜[14]。一方面，酒精及其代謝產(chǎn)物乙醇、乙醛等對肝細胞具有直接毒性作用，能夠刺激機體產(chǎn)生抗體，引起相應(yīng)的免疫應(yīng)答，造成肝細胞損傷，導(dǎo)致血清中AST、ALT和GGT水平升高。另一方面，長期飲酒導(dǎo)致肝細胞內(nèi)谷胱甘肽含量降低甚至耗竭，機體內(nèi)抗氧化物質(zhì)減少而促氧化物質(zhì)增多，引發(fā)氧化應(yīng)激反應(yīng)，造成肝細胞壞死或凋亡[15-16]。此外，腸道微生物改變、遺傳變異、細胞凋亡和自噬等也參與了ALD 的發(fā)生發(fā)展[15]。

酒精對肝細胞持續(xù)性的破壞將導(dǎo)致肝臟正常的結(jié)構(gòu)發(fā)生一系列的變化，其中肝纖維化是肝組織內(nèi)彌漫性細胞外基質(zhì)的增生、降解狀態(tài)遭到破壞，導(dǎo)致纖維結(jié)締組織過度沉積、分布異常的病理表現(xiàn)，為酒精性肝硬化早期發(fā)展階段。而肝纖維化屬可逆性病變[16]，把握該階段的治療是阻止其發(fā)展為肝硬化的可靠時機。但由于造成ALD肝損傷的機制十分復(fù)雜，因此尚無特異性預(yù)防和治療方法[17]。戒酒或減少酒精攝入量為治療ALD的關(guān)鍵，能夠顯著改善ALD任何病理階段患者的肝臟組織學改變，并提高生存率；營養(yǎng)支持能改善ALD患者的營養(yǎng)狀態(tài)，促進肝功能恢復(fù)，降低相關(guān)并發(fā)癥的發(fā)生，改善其預(yù)后[18]。水飛薊賓作為肝細胞損傷的經(jīng)典修復(fù)藥物,是臨床治療ALD的常用藥，能夠穩(wěn)定肝細胞膜，保護肝細胞的酶系統(tǒng)，清除自由基,從而提高肝臟的解毒能力，改善肝功能。此外，水飛薊賓還能抑制肝星狀細胞活性,從而達到抗感染和抗肝纖維化的效果[19]。

中醫(yī)學中并無ALD病名，根據(jù)其臨床表現(xiàn)及病機可歸屬于“酒疸”“脅痛”“積聚”“酒癖”等范疇[20-21]，病位多在脾胃、肝，久則及腎?！吨T病源候論》曰“酒性有毒，而復(fù)大熱，飲之過多，故毒熱氣滲溢經(jīng)絡(luò)，浸溢腑臟，而生諸病也”?！妒備洝份d“胃弱之人，因飲酒過多,酒性辛熱,善渴而引飲,遇氣道阻塞，酒與飲俱不化，停在脅肋，結(jié)聚成癖，其狀按之有形，或按之有聲，脅下弦急脹滿，或致痛悶，肌瘦不能食”。ALD多因飲酒過量，傷及脾胃，脾胃運化失調(diào)，水濕內(nèi)停，蘊結(jié)中焦，日久化熱，并與濕熱酒毒之邪搏結(jié)，使土壅木郁，肝失疏泄，致氣機郁滯，血脈瘀阻，結(jié)于脅下所致。肝郁氣滯，瘀血阻絡(luò)是其病機的關(guān)鍵，治宜疏肝活血。疏肝活血湯方中柴胡、薄荷疏肝行氣解郁，共為君藥；黃芩、梔子、澤瀉清熱利濕降火，夏枯草、橘核行氣散結(jié)，加強君藥疏肝解郁之效，共為臣藥；當歸、馬鞭草、紅花及赤芍活血化瘀而散肝之瘀滯，四藥相合，加強全方活血的功效，為佐藥；甘草清熱解毒，調(diào)和諸藥，為使藥。諸藥合用，共奏疏肝活血之功?，F(xiàn)代藥理研究表明，柴胡的主要成分柴胡皂苷具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、保護肝臟的作用[22]；黃芩的有效成分黃芩苷具有保肝利膽的作用，還能促進肝星狀細胞凋亡進而發(fā)揮抗肝纖維化的作用[23-24]；活血化瘀藥如紅花、赤芍等常用于治療肝纖維化，能夠改善血清肝纖維化、肝功能指標[25-26]。

本研究結(jié)果顯示，加用疏肝活血湯治療ALD總有效率明顯高于單用水飛薊賓膠囊治療的對照組(P<0.05)，肝功能指標TBiL、ALT、AST和GGT水平明顯低于對照組(P<0.05)。表明疏肝活血湯有助于改善ALD患者肝功能，提高臨床療效，與課題組前期研究結(jié)果一致[27]。

機體為修復(fù)慢性肝損傷，細胞外基質(zhì)合成過多和(或)降解減少，Ⅳ-C、PCⅢ等蛋白是構(gòu)成細胞外基質(zhì)的主要成分，其在肝臟內(nèi)過度沉積則造成肝纖維化[28]，因此Ⅳ-C、PCⅢ可反映肝纖維化程度，其水平升高表明ALD向肝硬變的方向發(fā)展。LN是存在于細胞外基質(zhì)的糖蛋白，具有刺激細胞黏附、遷移、生長和分化的生物學活性，在肝纖維化病變進展中扮演了重要角色。HA主要由肝間質(zhì)成纖維細胞合成，不僅能反映肝臟的炎癥程度，還能反映肝硬化或肝纖維化的程度。血清Ⅳ-C、PCⅢ、LN和HA 水平與肝纖維化程度呈正相關(guān)，是臨床診斷肝纖維化的常用指標[29]。肝臟瞬時彈性成像技術(shù)為一種無創(chuàng)肝纖維檢測方法，可通過檢測LMS來診斷肝纖維化或肝硬化，特異性高，穩(wěn)定性好，與肝臟穿剌活檢具有較好的同步性，已成為目前公認的識別肝纖維化的有效方法[30]。本研究結(jié)果顯示，治療后治療組血清中Ⅳ-C、PCⅢ、LN、HA水平及LMS值均較對照組顯著下降(P<0.05)。表明疏肝活血湯能夠減輕肝纖維化，延緩疾病進程，與既往研究一致[27]。此外，不良反應(yīng)情況方面，2組組間比較差異均無統(tǒng)計學意義(P<0.05)，表明疏肝活血湯臨床應(yīng)用安全。

綜上，加用疏肝活血湯治療ALD不僅能夠提高臨床療效，改善患者肝功能，還可以減輕肝纖維化程度，從而延緩疾病進程，且無不良反應(yīng)增加，值得臨床推廣。