鹽酸托莫西汀在兒童ADHD合并短暫性抽動(dòng)障礙中的療效觀察

陳瑞琴，陶 容，姬翠影，吳海濤

(蘇州明基醫(yī)院兒科，江蘇 蘇州 215010)

兒童注意缺陷多動(dòng)障礙(attention deficit hyperactivity disorder，ADHD)是一種常見(jiàn)的慢性神經(jīng)發(fā)育障礙，起病于童年期，影響可延續(xù)至成年，主要的臨床表現(xiàn)為活動(dòng)過(guò)度、注意力集中困難、情緒任性，約65%的患兒存在一種或多種共患病[1-2]。抽動(dòng)障礙是常見(jiàn)的ADHD共患病之一，臨床特征是突發(fā)、快速、重復(fù)、刻板、單一或多部位的肌肉群收縮，以短暫性抽動(dòng)障礙(transient tic disorder，TTD)較多[3]。因其病情復(fù)雜，發(fā)病后治療有一定的難度，對(duì)患兒的生活、成長(zhǎng)及學(xué)習(xí)都造成了嚴(yán)重的影響。ADHD的治療藥物以中樞興奮劑和非中樞興奮劑為主，鹽酸哌甲酯是治療兒童ADHD常用的中樞興奮劑，其為一線治療藥物，但中樞興奮劑治療兒童ADHD合并TTD時(shí)有加重抽動(dòng)障礙的風(fēng)險(xiǎn)[4]。因此需探討一種安全、有效治療ADHD合并TTD的藥物。鹽酸托莫西汀是目前獲準(zhǔn)用于治療兒童ADHD的非中樞興奮藥物，本研究以鹽酸哌甲酯做對(duì)照，探討鹽酸托莫西汀在治療兒童ADHD合并TTD中的療效和安全性。

1資料與方法

1.1一般資料

選取2019年2月至2020年3月蘇州明基醫(yī)院收治的6～16歲ADHD合并TTD患兒為研究對(duì)象，其均符合美國(guó)精神病協(xié)會(huì)制定的《精神障礙診斷和統(tǒng)計(jì)手冊(cè)》第5版(the diagnostic and statistical manual of mental disorders，fifth edition，DSM-5)中關(guān)于ADHD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[1]和TTD的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。排除標(biāo)準(zhǔn)：①經(jīng)韋氏智力測(cè)試結(jié)果為精神發(fā)育遲緩者；②廣泛性發(fā)育障礙者；③視聽(tīng)功能異常者；④中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病者；⑤服用精神興奮性藥物者；⑥對(duì)本研究抗拒或中途退出者。本次共入選80例患兒，用隨機(jī)數(shù)字表法將其分為對(duì)照組和觀察組，各40例。對(duì)照組中，男25例(62.5%)，女15例(37.5%)；年齡為6～15歲，平均年齡(8.6±1.3)歲；病程為5～43個(gè)月，平均病程(25.3±3.6)個(gè)月。觀察組中，男27例(67.5%)，女13例(32.5%)；年齡為6～16歲，平均年齡(8.8±1.2)歲；病程4～44個(gè)月，平均病程(25.5±3.7)個(gè)月。兩組患兒的性別、年齡、病程差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t/χ2值分別為0.71、0.21、0.24，P>0.05)，具有可比性。本研究通過(guò)了我院倫理委員會(huì)的審批。

1.2治療方法

對(duì)照組中采用鹽酸哌甲酯片(國(guó)藥準(zhǔn)字H32023102，規(guī)格：10mg/片)進(jìn)行治療，用藥方法：每次5mg，每日2次，早晚飯前1h各口服1次。觀察組中采用鹽酸托莫西汀(國(guó)藥準(zhǔn)字H20110150，規(guī)格：25mg/粒)進(jìn)行治療，用藥方法：患兒體重<70kg按0.5mg·kg-1·d-1劑量給藥，3d后增加至1.2mg·kg-1·d-1，最大劑量不超過(guò)1.4mg·kg-1·d-1；患兒體重≥70kg的用藥劑量為40mg/d，3d后增加至80mg/d，分早晚2次口服。兩組療程均為2個(gè)月。

1.3評(píng)價(jià)指標(biāo)

1.3.1 ADHD癥狀療效的評(píng)定

兩組患兒在治療前及治療1個(gè)月[(30±3)天]、治療2個(gè)月[(60±3)天]時(shí)，采用康納氏(Conners)父母癥狀問(wèn)卷量表(Parent Symptom Questionnaire，PSQ)和Conners教師評(píng)定量表(Teacher Rating Scale，TRS)[6]進(jìn)行ADHD療效評(píng)估，分別有48和28個(gè)條目，每個(gè)條目0～3級(jí)評(píng)分，得分越低癥狀越輕。

1.3.2 TTD癥狀療效的評(píng)定

采用耶魯抽動(dòng)程度綜合量表(Yale Global Tic Severity Scale，YGTSS)進(jìn)行抽動(dòng)癥狀療效評(píng)定，包括運(yùn)動(dòng)和發(fā)聲兩方面，都基于抽動(dòng)頻率、強(qiáng)度、類(lèi)型、干擾程度及復(fù)雜程度5個(gè)要素進(jìn)行評(píng)價(jià)，兩方面均以0～5級(jí)進(jìn)行評(píng)分，總分各25分，分?jǐn)?shù)越低，TTD癥狀越輕。

1.3.3不良反應(yīng)的觀察

調(diào)查兩組患兒用藥期間的頭痛、腹痛、嘔吐、心悸、失眠等不良反應(yīng)的發(fā)生情況。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1兩組治療前后PSQ和TRS評(píng)分情況

治療前，兩組的PSQ、TRS評(píng)分差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1個(gè)月和治療2個(gè)月時(shí)，觀察組的PSQ、TRS評(píng)分均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1個(gè)月和治療2個(gè)月時(shí)，對(duì)照組和觀察組的PSQ(對(duì)照組：t值分別為9.53、15.53，觀察組：t值分別為11.08、29.85)、TRS(對(duì)照組：t值分別為15.89、22.73，觀察組：t值分別為19.14、28.83)評(píng)分均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，治療2個(gè)月時(shí)觀察組和對(duì)照組的PSQ(t值分別為18.49、5.86)、TRS(t值分別為10.98、6.46)評(píng)分均顯著低于治療1個(gè)月時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見(jiàn)表1。

表1 兩組患兒治療前后PSQ、TRS評(píng)分的比較Table 1 Comparison of the scores of PSQ and TRS between the two groups before and after

2.2兩組治療前后YGTSS得分情況

治療前，兩組的YGTSS得分差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，治療1個(gè)月和治療2個(gè)月時(shí)，觀察組的YGTSS得分均顯著低于對(duì)照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)；治療1個(gè)月和治療2個(gè)月時(shí)，對(duì)照組和觀察組的YGTSS得分均顯著低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(對(duì)照組：t值分別為4.13、7.03；觀察組：t值分別為5.86、13.22，P<0.05)，治療2個(gè)月時(shí)觀察組和對(duì)照組的YGTSS得分均顯著低于治療1個(gè)月時(shí)，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(t值分別為8.09、3.54，P<0.05)，見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后YGTSS得分的比較Table 2 Comparison of the scores of YGTSS between the two groups before and after

2.3兩組的安全性情況

在治療期間，對(duì)照組出現(xiàn)2例腹痛，頭痛、嘔吐、心悸、失眠各1例；觀察組出現(xiàn)頭痛、腹痛、嘔吐、失眠各1例，兩組的不良反應(yīng)發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見(jiàn)表3。

表3 兩組患兒治療期間不良反應(yīng)發(fā)生率的比較(n)Table 3 Comparison of incidences of the adverse reactions between the two groups during treatment(n)

3討論

3.1兒童ADHD合并TTD的發(fā)病情況

ADHD是一種較常見(jiàn)的兒童行為疾病，我國(guó)兒童ADHD患病率為6.26%[7]，ADHD患兒常同時(shí)共患其他發(fā)育障礙、精神心理障礙或軀體疾病。TTD是ADHD時(shí)較常見(jiàn)且使病情復(fù)雜化的共患病。目前ADHD和TTD的病因及發(fā)病機(jī)制尚未明確，有研究發(fā)現(xiàn)其可能與遺傳、環(huán)境、家庭、神經(jīng)遞質(zhì)的紊亂等多種因素共同作用有關(guān)[8-11]。ADHD合并TTD增加了疾病的復(fù)雜性和嚴(yán)重性，嚴(yán)重地影響了患兒學(xué)習(xí)、社會(huì)適應(yīng)能力等方面的健康發(fā)展，而積極有效地治療對(duì)改善其臨床癥狀和預(yù)后、提高患兒的生活質(zhì)量具有重要意義。

3.2兒童ADHD合并TTD的臨床常見(jiàn)治療方法及藥物

中樞神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)損害是造成認(rèn)知功能損傷的原因之一，ADHD可引起大腦結(jié)構(gòu)異常，使中樞神經(jīng)控制的運(yùn)動(dòng)、注意力等執(zhí)行功能失常，導(dǎo)致患兒表現(xiàn)出臨床上常見(jiàn)的多動(dòng)、沖動(dòng)和注意力不集中。目前臨床上常采用中樞神經(jīng)興奮藥物治療兒童ADHD，鹽酸哌甲酯就是一種神經(jīng)中樞興奮劑，其作用機(jī)制是促進(jìn)大腦神經(jīng)細(xì)胞間隙去甲腎上腺素和多巴胺的釋放，并阻止突觸前神經(jīng)元對(duì)其再攝取，增加神經(jīng)細(xì)胞間隙的去甲腎上腺素和多巴胺含量，以此改善患兒的多動(dòng)癥狀，從而使認(rèn)知功能、反應(yīng)時(shí)間及語(yǔ)言學(xué)習(xí)能力得到提升。但中樞興奮劑會(huì)加重TTD，且個(gè)體差異大，效果欠佳[4]。鹽酸托莫西汀是治療ADHD的非中樞興奮類(lèi)藥物，屬于選擇性去甲腎上腺素重?cái)z取抑制劑，其作用機(jī)制是通過(guò)對(duì)大腦神經(jīng)細(xì)胞間隙去甲腎上腺素再攝取過(guò)程的抑制，減少去甲腎上腺素的吸收，同時(shí)能增強(qiáng)去甲腎上腺素的翻轉(zhuǎn)效益，達(dá)到改善患兒注意力、提高認(rèn)知功能的作用；鹽酸托莫西汀不會(huì)影響多巴胺及5-羥色胺受體，可改善患兒TTD的程度，避免TTD加重[11]。另外，鹽酸托莫西汀口服吸收迅速，1～2h血藥濃度即達(dá)峰值，食物不影響絕對(duì)生物利用度，且生物利用度高[4]。

3.3鹽酸托莫西汀對(duì)兒童ADHD合并TTD的臨床療效

本研究顯示，兩組在治療1個(gè)月和治療2個(gè)月時(shí)的PSQ評(píng)分、TRS評(píng)分和YGTSS得分均顯著低于治療前，療效明顯，符合兩種藥物的藥理作用[11]。本研究中，經(jīng)鹽酸托莫西汀治療的患兒，治療后的PSQ評(píng)分、TRS評(píng)分和YGTSS得分均低于對(duì)照組，表明鹽酸托莫西汀治療兒童ADHD合并TTD效果顯著，明顯改善了患兒的注意缺陷、多動(dòng)沖動(dòng)和抽動(dòng)等癥狀，可促使患兒品行、學(xué)習(xí)、身心的健康發(fā)展。本研究在安全性的觀察中發(fā)現(xiàn)，兩組患兒各有1例出現(xiàn)頭痛、嘔吐、失眠等不適，但癥狀較輕，患兒可耐受，未影響到繼續(xù)治療，鹽酸托莫西汀的不良反應(yīng)發(fā)生率略低于與鹽酸哌甲酯，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，表明鹽酸托莫西汀治療兒童ADHD合并TTD的安全性好，不良反應(yīng)少。

綜上所述，鹽酸托莫西汀治療兒童ADHD合并TTD，可減輕患兒的注意缺陷、多動(dòng)障礙癥狀，提高患兒的注意力集中程度，緩解抽動(dòng)障礙，臨床效果顯著，且無(wú)明顯不良反應(yīng)，具有較高的應(yīng)用價(jià)值。但本研究的樣本量較少，今后將逐步開(kāi)展大樣本、多中心的研究，探討其對(duì)患兒的遠(yuǎn)期治療效果。