拉莫三嗪與奧卡西平初始單藥治療新診斷BECT藥物保留率及療效研究

趙斯鈺，吳 巖，梁麗麗，宋西曉，汪 東，王 燕

(西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，陜西 西安 710003)

兒童良性癲癇伴中央顳區(qū)棘波 (benign childhood epilepsy with centro-temporal spikes，BECT)是兒童時期最常見的癲癇綜合征之一，占兒童癲癇的15%～24%[1]。既往認為BECT是一種預(yù)后較好的良性癲癇，隨著年齡增長發(fā)作逐漸緩解，常不需要治療[2]。但隨著對該疾病的深入認識，研究者發(fā)現(xiàn)部分BECT患兒發(fā)作頻繁，病程中可能出現(xiàn)多種發(fā)作形式甚至睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)(electrical status epilepticus during sleep，ESES)，導(dǎo)致認知行為等神經(jīng)心理學(xué)方面受到損害[3-4]，因此需要進行藥物治療以控制癲癇發(fā)作和改善神經(jīng)心理學(xué)預(yù)后。

首選何種抗癲癇藥物(anti-epileptic drug，AED)作為BECT的初始單藥治療尚缺乏國際抗癲癇聯(lián)盟(International League Against Epilepsy，ILAE)循證醫(yī)學(xué)指南。英國衛(wèi)生與臨床優(yōu)化研究所(National Institute for Health and Clinical Excellence，NICE)推薦卡馬西平(carbamazepine，CBZ)、拉莫三嗪(lamotrigine，LTG)、左乙拉西坦(levetiracetam，LEV)、奧卡西平(oxcarbazepine，OXC)和丙戊酸(valproic acid，VPA)作為一線單一治療藥物[5]。波蘭及英國建議CBZ和LTG作為BECT的一線治療藥物[6]。2015年我國兒科共識中推薦BECT一線治療藥物為OXC、LEV、VPA及CBZ[7]。LTG與OXC均為新型AED，作用機制相似，可通過阻斷電壓依賴性鈉離子通道、鈣通道來發(fā)揮抗癲癇作用[8-9]。而LTG對多種發(fā)作形式均有效，不易出現(xiàn)部分發(fā)作形式的加重，廣泛應(yīng)用于BECT患兒的治療中。目前關(guān)于LTG與OXC作為初始單藥對BECT患兒藥物保留率及療效的比較研究尚不多見。本研究比較LTG、OXC作為初始單藥治療新診斷的BECT的無發(fā)作率及藥物保留率，為臨床合理用藥提供參考。

1資料與方法

1.1病例資料

收集就診于西安市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科新診斷的BECT患兒資料。納入標準：①符合2001年國際抗癲癇聯(lián)盟的BECT診斷標準[10]；②既往發(fā)作至少2次，且2次發(fā)作間隔大于24h；③神經(jīng)系統(tǒng)影像學(xué)檢查無中央顳區(qū)相應(yīng)部位的器質(zhì)性病變；④既往未服用AED，初始LTG或OXC單藥治療。排除標準：①隨訪時間小于1年；②精神運動發(fā)育遲滯者；③依從性不佳者。本研究通過西安市兒童醫(yī)院倫理委員會批準，所有患兒家長均簽署知情同意書。

BECT診斷標準[10]：①起病年齡為2～14歲；②發(fā)作類型為簡單部分性發(fā)作,持續(xù)時間短暫，且多與睡眠相關(guān)；③腦電圖放電部位多位于Rolandic區(qū)；④起病前神經(jīng)系統(tǒng)檢查及智力均正常；⑤頭顱影像學(xué)檢查無相應(yīng)部位的器質(zhì)性改變。符合上述條件的BECT患者亦稱為“經(jīng)典型BECT”。變異型BECT診斷標準[11]：①病程早期符合BECT的臨床特點；②病程中原有部分性發(fā)作加重、和(或)出現(xiàn)新的發(fā)作類型(負性肌陣攣、不典型失神)、和(或)出現(xiàn)口咽部運動障礙；③腦電圖Rolandic區(qū)放電在清醒、睡眠時均明顯增多，非快速眼動期(non rapid eye movement，NREM)出現(xiàn)ESES；④起病后出現(xiàn)認知損傷。睡眠中癲癇性電持續(xù)狀態(tài)診斷標準[12]：睡眠中局限性或廣泛性棘慢波發(fā)放，達到或超過NREM睡眠時間85%以上。

1.2方法

對新診斷的BECT患兒根據(jù)發(fā)作類型、腦電圖及家長意愿制定抗癲癇治療方案。若就診時患兒已存在肌陣攣發(fā)作和(或)腦電圖存在多棘慢波或ESES，初始給予LTG治療，若無上述情況，向家長充分告知LTG和OXC兩種藥物的治療方案，由家長選擇初始治療藥物，最終分為初始LTG組和OXC組。

在一周基線篩查期后進入藥物滴定期，滴定期持續(xù)2個月后轉(zhuǎn)為維持期。LTG初始劑量為0.5mg·kg-1·d-1，分兩次口服，每周增加0.5mg·kg-1·d-1，達到3mg·kg-1·d-1后，根據(jù)血藥濃度及發(fā)作情況調(diào)整劑量，維持劑量為3～5mg·kg-1·d-1。OXC初始劑量為5mg·kg-1·d-1，分兩次口服，每周加量5mg·kg-1·d-1，達到20mg·kg-1·d-1后，依據(jù)血藥濃度及發(fā)作情況調(diào)整劑量，維持劑量為20～40mg·kg-1·d-1。服藥過程中若患兒出現(xiàn)皮疹，應(yīng)該由有經(jīng)驗的神經(jīng)科醫(yī)師及皮膚科醫(yī)師評估是否與藥物相關(guān)。若為藥物相關(guān)皮疹，立即停用致敏藥物。輕型皮疹給予對癥治療，重癥皮疹患兒收住入院給予糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑等綜合治療。

療效評估：隨訪期間所有患兒家長均使用日志記錄每日癲癇發(fā)作形式及頻率、不良反應(yīng)等情況。每個月門診隨訪1次，隨訪時間至少1年以上，評估藥物的療效、耐受性及不良反應(yīng)。療效判定依據(jù)治療后的發(fā)作頻率與基線期變化情況：無發(fā)作為完全控制，發(fā)作頻率減少≥75%為顯效；發(fā)作頻率減少<75%，但≥50%為有效；發(fā)作頻率減少<50%為無效[13]。藥物保留率評定包括單藥保留率及總藥物保留率。單藥保留率界定為至隨訪結(jié)束時患兒僅單獨使用該藥的比率。單藥保留率=單藥使用例數(shù)/總例數(shù)×100%；總藥物保留率界定為至隨訪結(jié)束時患兒使用該藥物的比率，包括該藥的單獨或聯(lián)合治療?？偹幬锉Ａ袈?(總例數(shù)-累積停藥例數(shù))/總例數(shù)×100%。不良反應(yīng)監(jiān)測：包括不良事件監(jiān)測及實驗室相關(guān)檢查評估。停藥標準：①治療中出現(xiàn)藥物相關(guān)不良反應(yīng)且無法耐受；②療效不佳或因選藥不當(dāng)導(dǎo)致發(fā)作頻率增加；③個人意愿要求退出試驗。

1.3統(tǒng)計學(xué)方法

2結(jié)果

2.1資料特征

初始245例新診斷的BECT患兒，隨訪過程中，3例失訪，2例因個人意愿退出研究。最終共納入240例新診斷BECT患兒，其中男性135例，女性105例，男女比為1.3∶1；年齡最小3.7歲，最大者14歲。初始接受LTG單藥治療者93例，OXC單藥治療者147例。LTG組患兒藥物維持劑量為3～5mg·kg-1·d-1，平均維持劑量為(3.91±0.82)mg·kg-1·d-1；OXC組患兒維持劑量為22～40mg·kg-1·d-1，平均維持劑量(27.5±1.93)mg·kg-1·d-1。所有患兒入組時均為典型BECT，隨訪結(jié)束時25例(10.4%)演變?yōu)樽儺愋?，LTG組與OXC組分別有11例(11.8%)和14例(9.5%)。隨訪結(jié)束時，11例(4.6%)患兒腦電圖出現(xiàn)ESES現(xiàn)象，其中LTG組4例(4.3%)，OXC組7例(4.7%)。LTG組頭顱MRI異常6例，其中腦白質(zhì)脫髓鞘3例，透明隔囊腫2例，額葉局限性腦萎縮1例；OXC組頭顱MRI異常者8例，其中透明隔囊腫3例，腦白質(zhì)脫髓鞘2例，蛛網(wǎng)膜囊腫2例，枕葉局限性腦軟化1例。兩組患兒在起病年齡、性別、發(fā)作次數(shù)、發(fā)作類型、頭顱MRI異常、驚厥家族史及熱性驚厥史等資料基線特征分布差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 兩組患兒基線水平及資料比較Table 1 Comparison of baseline and clinical data of the patients between the two

2.2 LTG組與OXC組1年總藥物保留率比較

隨訪1年，以停藥為終點事件。LTG組藥物保留者84例，停藥9例，總藥物保留率為90.3%，停藥原因：不良反應(yīng)5例(皮疹3例，中性粒細胞缺乏1例，肝功能異常1例)，療效不佳4例；OXC組藥物保留者118例，停藥29例，總藥物保留率為80.2%，停藥原因：不良反應(yīng)11例(皮疹5例，房室傳導(dǎo)阻滯2例，中性粒細胞缺乏1例，肝功能異常1例，低鈉血癥2例)，療效不佳13例(包括病程中進展為變異型4例)，腦電圖出現(xiàn)ESES者5例。Kaplan-Meier生存分析顯示兩組患兒累積1年總藥物保留率逐漸降低，OXC組低于LTG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rank testχ2=3.910，P<0.05)，見圖1A。

2.3 LTG組與OXC組1年單藥保留率比較

隨訪1年，以停止單藥治療為終點事件。LTG組初始單藥保留者75例，單藥保留率為80.6%，其余18例患兒中，9例因藥物不良反應(yīng)或療效不佳而停藥，另外9例患兒在LTG基礎(chǔ)上聯(lián)合其他AED治療，其中兩藥聯(lián)合6例，三藥聯(lián)合2例，四藥聯(lián)合1例；OXC組初始單藥保留者99例，單藥保留率為67.3%，其余48例患兒中，29例因不良反應(yīng)或療效不佳而停藥，另外19例患兒在OXC基礎(chǔ)上聯(lián)合其他AED治療，其中兩藥聯(lián)合15例，三藥聯(lián)合3例，四藥聯(lián)合1例。Kaplan-Meier生存分析顯示兩組患兒累積1年單藥保留率逐漸降低，OXC組低于LTG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(Log-Rank testχ2=4.546，P<0.05)，見圖1B。

注：A.LTG組1年總藥物保留率高于OXC組；B.LTG組1年單藥保留率高于OXC組。圖1 LTG組與OXC組1年總藥物保留率及單藥保留率的Kaplan-Meier曲線分析Fig.1 Kaplan-Meier curve analysis of 1-year overall drug retention rate and single-drug retention rate in LTG group and OXC group

2.4總藥物保留率及單藥保留率的影響因素

分別以停藥、停止單藥為結(jié)局變量，以起病年齡、性別、驚厥家族史、熱性驚厥、BECT分型、頭顱MRI異常、腦電圖是否出現(xiàn)ESES為協(xié)變量，Cox單因素回歸分析發(fā)現(xiàn)，BECT分型、病程中出現(xiàn)ESES是影響總藥物保留率(HR=2.61，95%CI=1.24～5.51；HR=3.00，95%CI=1.17～7.69)及單藥保留率(HR=4.32，95%CI=2.55～7.32；HR=3.79，95%CI=1.93～7.44)的相關(guān)因素，P<0.05，見表2。Cox多因素回歸分析發(fā)現(xiàn)BECT分型是總藥物保留率(HR=2.61，95%CI=1.24～5.51及單藥保留率(HR=4.32，95%CI=2.55～7.32)的獨立危險因素(P<0.05)。

表2 影響B(tài)ECT患兒藥物保留率的單因素Cox比例風(fēng)險分析Table 2 Cox proportional hazard analysis of univariate factors affecting the drug retention rate of the patients with BECT

2.5 LTG組與OXC組療效比較

治療過程中根據(jù)血藥濃度水平調(diào)整患兒藥物劑量至最佳劑量，盡量避免因劑量產(chǎn)生的療效偏倚，最終219例BECT患兒被納入藥物療效評估，包括LTG組88例，OXC組131例。LTG組無發(fā)作75例(85.3%)，其中單藥治療無發(fā)作72例，兩聯(lián)藥物治療無發(fā)作3例；而OXC組無發(fā)作108例(82.4%)，其中單藥治療無發(fā)作97例，兩聯(lián)藥物治療無發(fā)作10例，三聯(lián)藥物治療無發(fā)作1例。兩組無發(fā)作率相比，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(χ2=1.892，P>0.05)。

3討論

3.1 BECT病程中發(fā)作類型及腦電圖可出現(xiàn)演變

BECT是一種常見的年齡依賴的癲癇綜合征，在兒童癲癇綜合征患兒中占15%～23%[14]。既往認為該病是“良性病程”，3～13歲起病，16歲前可自行緩解[10]。隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)部分BECT患兒治療轉(zhuǎn)歸并不理想，并非總是“良性”，1%～7%的BECT患兒起病早期符合典型的臨床特點[15]，但隨著疾病病程演變逐漸出現(xiàn)不典型的發(fā)作形式及演變[16]，1.3%～4.6%的BECT患兒腦電圖出現(xiàn)ESES[17]，即演變?yōu)锽ECT變異型。部分患兒需要兩種或兩種以上藥物聯(lián)合治療方能達到癲癇無發(fā)作[18]。本研究患兒就診時均診斷為典型BECT，在其后隨訪過程中，部分患兒出現(xiàn)日間不典型失神、負性肌陣攣、失張力等新發(fā)作類型，以及言語障礙和口咽部失用甚至腦電圖ESES現(xiàn)象。至隨訪結(jié)束時，10.4%的患兒演變?yōu)樽儺愋?，LTG組與OXC兩組演變?yōu)樽儺愋捅壤謩e為11.8%和9.5%，高于既往研究[15]。4.6%的患兒腦電圖出現(xiàn)ESES現(xiàn)象，LTG組與OXC組這一比例差異無統(tǒng)計學(xué)意義。既往多篇研究報道ESES有明顯的年齡依賴性，發(fā)病高峰集中在6～9歲，幾乎所有患兒在青春期后，腦電圖ESES現(xiàn)象均會消失，說明ESES是一種年齡依賴的、與基本的病理生理學(xué)過程有關(guān)的一種現(xiàn)象，而并非藥物所導(dǎo)致[19-20]。

3.2 BECT初始藥物治療選擇目前尚無統(tǒng)一指南

目前多數(shù)學(xué)者認為BECT也需要藥物治療，以控制患兒的發(fā)作及改善認知行為等功能[21]。BECT的初始單藥治療尚缺乏ILAE循證醫(yī)學(xué)指南。NICE推薦CBZ、LTG、LEV、OXC和VPA作為一線單一療法[5]。波蘭及英國建議CBZ和LTG作為BECT一線治療藥物[6]。2015年我國的臨床指南癲癇病分冊建議將CBZ、OXC或LEV作為BECT一線治療藥物，但需注意的是CBZ和OXC可能會加重部分BECT慢波睡眠期的持續(xù)性棘波發(fā)放。如果出現(xiàn)不合適或不耐受，可應(yīng)用LTG或VPA治療[4]。

3.3 LTG組1年總藥物保留率高于OXC組

LTG組1年總藥物保留率優(yōu)于OXC組。歸納OXC組撤藥原因，一方面：患兒病程中逐漸出現(xiàn)肌陣攣發(fā)作、不典型失神發(fā)作等發(fā)作或腦電圖出現(xiàn)ESES現(xiàn)象；另一方面由于療效不佳及不可耐受的副作用而撤藥。LTG組撤藥原因均為不能耐受的副作用。而在病程中出現(xiàn)BECT分型改變或腦電圖ESES的病例，常選擇增加劑量或在該藥基礎(chǔ)上聯(lián)合治療。Chung等人在2007年評估了5種抗癲癇新藥對全面性及局灶性癲癇患者的藥物保留率，LTG與OXC分別為74.1%、58.8%，在所有AED中LTG保留率最高。Campos等[22]學(xué)者進行的Meta分析提示在局灶性癲癇的治療中，LTG的療效和耐受性較OXC高，本研究與國外研究結(jié)果一致。

3.4 LTG組1年單藥保留率高于OXC組

Hur等[23]比較LTG與OXC治療兒童局灶性癲癇的療效發(fā)現(xiàn)，LTG單藥治療兒童局灶性癲癇，其12個月發(fā)作緩解約為81.8%，明顯高于OXC單藥治療(58.0%)；LTG單藥治療局灶性癲癇有良好的療效。本研究進一步證實了LTG單藥治療BECT的療效及有效性，因此可作為新診斷的BECT患兒初始單藥選擇。而OXC組常因為出現(xiàn)頭暈、乏力、困倦等不耐受反應(yīng)而出現(xiàn)單藥保留率較低。

3.5 BECT病程中分型改變是藥物保留率的獨立影響因素

隨訪1年，LTG組無發(fā)作率為85.3%，OXC組無發(fā)作率為82.4%。兩組無發(fā)作率差異無統(tǒng)計學(xué)意義，進一步說明OXC治療BECT的有效性，但常常由于藥物不良反應(yīng)等原因?qū)е录恿坷щy，需兩種藥物聯(lián)合使用以控制發(fā)作。通過Cox比例風(fēng)險模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，變異型BECT患兒撤藥及停止單藥治療風(fēng)險分別是經(jīng)典型BECT的2.61倍及4.32倍，提示臨床醫(yī)師在BECT的初始用藥選擇時，需詳細詢問發(fā)作類型，仔細識別并選擇合理的藥物治療，同時在隨訪過程中密切監(jiān)測發(fā)作類型的變化，及時調(diào)整藥物。本研究的隨訪時間僅為1年，樣本量較小，且為單中心研究，尚需擴大樣本量，進行多中心、長時期隨訪進一步驗證本研究的結(jié)論。

3.6小結(jié)

LTG作為初始單藥治療新診斷BECT的療效與OXC相似，但在單藥保留率和總藥物保留率上，高于OXC，有較好的耐受性，可作為新診斷的BECT患兒初始單藥選擇。

利益沖突聲明：所有作者均聲明不存在利益沖突。