宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性的預(yù)測模型構(gòu)建

李吉想，文丹紅，岳艷玲

(1.邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院婦科，湖南 邵陽 422000；2.湖南省腫瘤醫(yī)院婦瘤醫(yī)學(xué)研究中心，湖南 長沙 410000)

宮頸癌是女性常見的惡性腫瘤，近年來，其發(fā)病率升高且有年輕化的趨勢。目前，手術(shù)是治療早期宮頸癌的主要手段，可明顯改善患者的生活質(zhì)量，降低其死亡率。但ⅠB～ⅡA期患者術(shù)后容易復(fù)發(fā)，尤其是有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、陰道切緣陽性等患者，術(shù)后更容易復(fù)發(fā)[1-2]。研究發(fā)現(xiàn)早期宮頸癌患者術(shù)后輔助化療，有助于預(yù)防或降低復(fù)發(fā)率，但化療引起的毒副反應(yīng)可能使患者對(duì)化療不耐受，出現(xiàn)中斷治療的現(xiàn)象[3]。因此，準(zhǔn)確評(píng)估宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性情況，對(duì)保證術(shù)后化療的順利進(jìn)行至關(guān)重要，但目前關(guān)于術(shù)后化療耐受性相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測研究較少。列線圖又稱諾莫圖，是一種圖形預(yù)測工具，可個(gè)體化預(yù)測臨床不良事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[4-5]。鑒于此，本研究通過回顧性分析接受手術(shù)治療的420例宮頸癌患者的臨床資料，探討與術(shù)后化療耐受性差相關(guān)的危險(xiǎn)因素，并構(gòu)建風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測模型，旨在為患者術(shù)后化療的順利進(jìn)行提供幫助。

1資料與方法

1.1研究對(duì)象

回顧性分析2017年8月至2020年8月在邵陽學(xué)院附屬第一醫(yī)院接受手術(shù)治療的420例宮頸癌患者的臨床資料。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)方式均為根治性子宮切除術(shù)+盆腔淋巴結(jié)清除術(shù)；②國際婦產(chǎn)科聯(lián)合會(huì)(International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)分期為ⅠB～ⅡA期，且術(shù)后病理證實(shí)均為宮頸鱗狀細(xì)胞癌[6]；③術(shù)前未接受任何治療；④術(shù)后均進(jìn)行化療。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有其他惡性腫瘤病史者；②臨床資料缺失者；③術(shù)后接受放療；④肝、腎等臟器功能不全。本研究已經(jīng)通過倫理審查。

1.2術(shù)后化療方法

患者術(shù)后2～4周開始化療，化療方案為氟尿嘧啶+順鉑，氟尿嘧啶(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H20050511，規(guī)格：0.25g)，每天靜脈注射600mg/m2，連用5天；順鉑(批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字H37021356，規(guī)格：30mg)，每天靜脈注射15mg/m2，連用5天。每4周為1個(gè)療程，共4個(gè)療程。本研究將化療期間中斷治療者作為耐受性差組(n=89)，將順利完成或延遲完成化療者作為耐受性良好組(n=331)。

1.3臨床資料收集

收集兩組患者年齡、腫瘤直徑、FIGO分期(ⅠB～ⅡA期)、腫瘤分化程度(高分化、中分化、低分化)、毒副反應(yīng)分級(jí)(Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ級(jí))、營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)篩查2002量表(Nutritional Risk Screening 2002，NRS-2002)評(píng)分、是否進(jìn)行營養(yǎng)干預(yù)(針對(duì)存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)的患者)、Karnofsky(KPS)評(píng)分?；熼_始后記錄毒副反應(yīng)，其分級(jí)采用CTCAE 4.0標(biāo)準(zhǔn)：無不適癥狀，即為Ⅰ級(jí)；有輕微不適，需干預(yù)治療，但不影響正常生活，即為Ⅱ級(jí)；不適癥狀較嚴(yán)重，需延遲給藥，即為Ⅲ級(jí)；不適癥狀特別嚴(yán)重，需終止化療，即為Ⅳ級(jí)。采用NRS-2002評(píng)分評(píng)估患者化療前1周的營養(yǎng)狀態(tài)，主要包括3個(gè)方面，疾病嚴(yán)重程度(0～3分)、營養(yǎng)狀態(tài)受損程度(0～3分)、年齡>70歲則總分加1分；NRS-2002評(píng)分≥3分為存在營養(yǎng)風(fēng)險(xiǎn)。KPS評(píng)分共100分，得分越高，患者身體狀況越好。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2結(jié)果

2.1宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的單因素分析

本研究納入420例宮頸癌患者，術(shù)后化療耐受性差的構(gòu)成比為21.19%(89/420)。兩組患者年齡、腫瘤直徑、FIGO分期相比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；耐受性差組患者腫瘤低分化、毒副反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級(jí)、NRS-2002評(píng)分≥3分的構(gòu)成比均明顯高于耐受性良好組(P<0.05)，營養(yǎng)干預(yù)構(gòu)成比、KPS評(píng)分明顯低于耐受性良好組(P<0.05)，見表1。

表1 宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的單因素分析Table 1 Univariate analysis of poor tolerance of postoperative chemotherapy in patients with cervical

2.2宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的多因素分析

將宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性(耐受性良好=0，耐受性差=1)作為因變量，將表1中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的因素即腫瘤分化程度、毒副反應(yīng)分級(jí)、NRS-2002評(píng)分、營養(yǎng)干預(yù)、KPS評(píng)分作為自變量進(jìn)行分析，賦值說明見表2。結(jié)果發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)(OR=2.086，95%CI=1.208～3.602)、NRS-2002評(píng)分(OR=1.983，95%CI=1.216～3.233)、KPS評(píng)分(OR=2.315，95%CI=1.510～3.549)是宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，營養(yǎng)干預(yù)(OR=0.499，95%CI=0.303～0.824)是宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的保護(hù)因素(P<0.05)，見表3。

表2 賦值說明Table 2 Assignment description

表3 宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的多因素分析Table 3 Multivariate analysis of poor tolerance of postoperative chemotherapy in patients with cervical cancer

2.3預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的列線圖模型構(gòu)建

基于宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的多因素Logistic回歸分析結(jié)果構(gòu)建的列線圖模型，結(jié)果顯示KPS評(píng)分每降低5分，列線圖模型評(píng)分增加14.30分；毒副反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級(jí)列線圖模型評(píng)分為54.52分，NRS-2002評(píng)分≥3分列線圖模型評(píng)分為48.11分，無營養(yǎng)干預(yù)為66.20分，見圖1。

圖1 預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的列線圖模型Fig.1 Nomogram model for predicting poor tolerance of postoperative chemotherapy in patients with cervical cancer

2.4預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的列線圖模型的驗(yàn)證

列線圖模型預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的ROC曲線下面積為0.753(95%CI=0.693～0.813)，見圖2。校準(zhǔn)曲線斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)χ2=8.452，P=0.391，見圖3。

圖2 列線圖模型預(yù)測化療耐受性差的ROC曲線Fig.2 ROC curve for predicting poor chemotherapy tolerance with nomogram model

圖3 列線圖模型預(yù)測化療耐受性差的校準(zhǔn)曲線Fig.3 Calibration curve for predicting poor chemotherapy tolerance with nomogram model

3討論

3.1宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性列線圖預(yù)測模型構(gòu)建的意義

本研究宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的構(gòu)成比為21.19%，通過對(duì)年齡、腫瘤直徑、FIGO分期、腫瘤分化程度、毒副反應(yīng)分級(jí)、NRS-2002評(píng)分、營養(yǎng)干預(yù)、KPS評(píng)分8個(gè)指標(biāo)進(jìn)行單因素及多因素Logistic回歸分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)毒副反應(yīng)分級(jí)、NRS-2002評(píng)分、KPS評(píng)分是宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，營養(yǎng)干預(yù)是宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的保護(hù)因素。列線圖是用一簇互不相交的線段將多因素Logistic回歸分析確定的危險(xiǎn)因素，以圖形化的形式直觀地展現(xiàn)出來，用于個(gè)體化預(yù)測臨床結(jié)局發(fā)生的概率，在臨床實(shí)踐中有較大的價(jià)值[7-8]。近年來相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)，列線圖模型可有效預(yù)測晚期胃癌、乳腺癌化療后病理完全緩解[9-10]、子宮內(nèi)膜癌患者術(shù)后化療耐受性[11]等。本研究基于上述4項(xiàng)宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性的影響因素，構(gòu)建預(yù)測術(shù)后化療耐受性差的列線圖模型，對(duì)患者術(shù)后化療的順利進(jìn)行具有重要作用。

3.2宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差的危險(xiǎn)因素分析

本研究構(gòu)建的列線圖模型，結(jié)果發(fā)現(xiàn)KPS評(píng)分每降低5分，列線圖模型評(píng)分增加14.30分，相應(yīng)宮頸癌患者術(shù)后化療越不耐受。原因可能是KPS評(píng)分越低，患者身體健康狀況越差，越不能忍受化療帶來的不良反應(yīng)[12]。因此，宮頸癌患者術(shù)后應(yīng)評(píng)估患者的身體狀況，及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，以保證化療的順利進(jìn)行。預(yù)測模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，毒副反應(yīng)Ⅲ～Ⅳ級(jí)的患者較毒副反應(yīng)Ⅰ～Ⅱ級(jí)的患者增加列線圖評(píng)分54.52分。原因可能是化療毒副反應(yīng)越嚴(yán)重，對(duì)機(jī)體的正常機(jī)能破壞力度可能越大，同時(shí)可能會(huì)加重抑郁、焦慮等不良情緒，從而導(dǎo)致患者中斷化療[13-14]。因此臨床上應(yīng)根據(jù)患者化療的毒副反應(yīng)情況，有針對(duì)性地進(jìn)行干預(yù)，盡可能地抑制或減少毒副反應(yīng)的發(fā)生，使術(shù)后化療順利完成。研究發(fā)現(xiàn)營養(yǎng)不良是癌癥患者術(shù)后死亡的重要因素，患者在出現(xiàn)與癌癥相關(guān)營養(yǎng)不良的情況下，應(yīng)迅速實(shí)施個(gè)性化的營養(yǎng)支持[15-16]。秦楠等[17]研究報(bào)道，宮頸癌患者在同步放化療期間給予營養(yǎng)干預(yù)，可明顯改善患者日常生活能力，降低不良反應(yīng)發(fā)生率。于嬌等[18]研究發(fā)現(xiàn)，行根治性同步放化療的宮頸癌患者，治療期間堅(jiān)持口服營養(yǎng)制劑，可明顯提高放化療耐受性和療效。本研究預(yù)測模型結(jié)果發(fā)現(xiàn)，NRS-2002評(píng)分≥3分的患者較NRS-2002評(píng)分<3分的患者增加列線圖評(píng)分48.11分，且無營養(yǎng)干預(yù)的患者較營養(yǎng)干預(yù)患者增加列線圖評(píng)分66.20分。因此，建議宮頸癌患者術(shù)后采用NRS-2002評(píng)分評(píng)估患者營養(yǎng)狀態(tài)，對(duì)營養(yǎng)不良的患者給予合理的營養(yǎng)干預(yù)，以改善身體狀況，從而提高患者術(shù)后化療的耐受性。

3.3宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性差列線圖預(yù)測模型的驗(yàn)證

本研究采用ROC曲線及校準(zhǔn)曲線驗(yàn)證預(yù)測模型的效果，曲線下面積為0.753，校準(zhǔn)曲線斜率接近1，且Hosmer-Lemeshow擬合優(yōu)度檢驗(yàn)(χ2=8.452，P=0.391)，提示本研究構(gòu)建的列線圖模型，可較好地預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性的情況，值得在臨床實(shí)踐中推廣應(yīng)用。但臨床上影響化療耐受性的因素較多，可能對(duì)預(yù)測結(jié)果會(huì)造成一定影響，需要擴(kuò)大樣本進(jìn)一步進(jìn)行驗(yàn)證。

3.4小結(jié)

綜上所述，本研究基于毒副反應(yīng)分級(jí)、NRS-2002評(píng)分、營養(yǎng)干預(yù)、KPS評(píng)分構(gòu)建預(yù)測宮頸癌患者術(shù)后化療耐受性的列線圖，有助于針對(duì)性地采取措施進(jìn)行干預(yù)，對(duì)患者術(shù)后化療的順利進(jìn)行具有積極作用。