基于“三焦氣化”理論治療ⅠⅠ型心腎綜合征臨床研究*

楊苑，田君，李曉琦，馮春琳，肖弘，馬小琳，謝智晉

1 上海市長寧區(qū)天山中醫(yī)醫(yī)院 上海 200051

2 上海市長寧區(qū)天山路街道社區(qū)衛(wèi)生服務(wù)中心 上海 200051

心臟是機(jī)體循環(huán)系統(tǒng)的核心，腎臟是維持機(jī)體水、電解質(zhì)平衡的重要器官。心臟和腎臟在生理功能上相互依存，在病理狀態(tài)下也會(huì)相互影響。在臨床上，心、腎相互影響的典型莫過于心腎綜合征。目前分為5個(gè)亞型，本文探討的ⅠⅠ型心腎綜合征（Cardiorenal Syndrome，CRS）為慢性心功能不全導(dǎo)致的慢性腎功能不全，最終加速心臟和腎臟功能的共同損害和衰竭[1]。目前單純的中醫(yī)或者西醫(yī)治療都有其局限性，西醫(yī)治療方面仍以經(jīng)驗(yàn)性用藥為主，缺乏個(gè)體化治療。在中醫(yī)方面他屬于“水腫” “喘證”“關(guān)格”的范疇，目前臨床治療主要以“心腎相交”理論為基礎(chǔ)[2]，但反復(fù)住院率高，遠(yuǎn)期療效令人堪憂。ⅠⅠ型CRS患者在臨床上常常表現(xiàn)為喘、滿、腫、脹并見，這與文獻(xiàn)記載的三焦病理表現(xiàn)一致，因此本課題結(jié)合臨床以方驗(yàn)證，以三焦樞機(jī)不利為本病的主要病機(jī)，在西醫(yī)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合心腎1方，觀察其對(duì)心、腎功能的影響，現(xiàn)報(bào)道如下。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)、中華心血管病雜志編委會(huì)2007年制定的《中國慢性心力衰竭診療指南》[3]，心功能分級(jí)標(biāo)準(zhǔn)按美國紐約心臟病協(xié)會(huì)（NYHA）標(biāo)準(zhǔn)[4]進(jìn)行。并且入院時(shí)血肌酐（Scr）≥133umol/L或 Scr動(dòng)態(tài)升高＞26.5umol/L（0.3mg/dl）以上[5-6]。

1.2 中醫(yī)辨證診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[7]，符合心腎陽虛證型者。主癥：心悸，短氣，胸悶，尿少，肢腫。次癥：面色蒼白或晦暗；腰酸乏力；畏寒怕冷；納呆或便溏。舌質(zhì)淡黯或青紫，苔白滑或白膩。脈沉弱或沉遲。凡具備主癥、2項(xiàng)次癥，參考舌脈即可辨為該型。

2 一般資料

對(duì)照組和治療組均40例，為2018年1月—2020年12月天山中醫(yī)醫(yī)院住院ⅠⅠ型CRS患者， 治療組男21例，女19例；脫落1例，年齡（82.25±4.12）歲；心衰病程（10.00±6.98）年；心功能2級(jí)10例，心功能3級(jí)30例；GFR（34.30±9.64）mL/min。對(duì)照組男21例，女19例；脫落1例，年齡（81.00±5.91）歲；心衰病程（9.36±7.26）年；心功能2級(jí)6例，心功能3級(jí)34例；GFR（34.94±9.86）ml /min。2組患者在性別、年齡、心衰病程、心功能分級(jí)、GFR等方面比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

3 治療方法

3.1 基礎(chǔ)治療 入組78例心腎陽虛證ⅠⅠ型CRS患者，2組均給予基礎(chǔ)治療，按照《慢性心力衰竭診斷治療指南》給予休息和適度運(yùn)動(dòng)、合理飲食、避免過多鹽攝入（＞6g/d）等基礎(chǔ)治療，并根據(jù)具體情況服用ACEⅠ（福辛普利），若無法耐受改服ARB（氯沙坦鉀），β受體阻滯劑（美托洛爾）、利尿劑（呋塞米、螺內(nèi)酯）、擴(kuò)血管劑（單硝酸異山梨酯）等。

3.2 治療組 服用心腎1方（黃芪30g，黨參15g，柴胡9g，黃芩6g，川芎9g，枳殼9g，黃精15g，蟬花9g，豬茯苓各15g，瓜蔞皮30g，桑白皮30g，仙鶴草30g，莪術(shù)15g，桂枝9g），將上藥煎煮濃縮藥液至400ml，分早、晚2次溫服， 1劑/d。

3.2 對(duì)照組 服用中藥安慰劑（心腎1方1/10劑量），療程均4周。

4 觀察指標(biāo)

所有患者分別于清晨空腹采血，采用自動(dòng)生化儀測定法檢測。①2組治療前后腎功能：BUN、SCR、UA，GFR。②心功能： BNP、心超各項(xiàng)指標(biāo)：LVDd、LVDs、LVEF。③中醫(yī)證候：采用積分法按癥狀輕重分為四級(jí)。

1.3.3 臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：顯效：心功能改善2級(jí)以上，或達(dá)到Ⅰ級(jí)，癥狀基本消失；水腫全部消退；每日尿量＞1500ML。有效：心功能改善1級(jí)，癥狀有所改善；水腫大部分消退，但脛前部及踝部有凹陷性水腫；每日尿量400ML～1500ML。無效：心功能無改善；水腫消退不明顯甚至加重；每日尿量＜400ML。

5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS19.0軟件對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±s）表示，組內(nèi)比較用配對(duì)樣本t檢驗(yàn)；組間比較用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)。不符合正態(tài)分布的計(jì)量資料用中位數(shù)表示，組內(nèi)比較用符號(hào)秩和檢驗(yàn)；組間比較用秩和檢驗(yàn)。檢驗(yàn)水準(zhǔn)α=0.05，P＜0.05為有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1 2組患者治療前后腎功能比較

與治療前比較，治療組SCR、BUN、UA較治療前降低（P＜0.05）；GFR較治療前明顯升高（P＜0.05）。與對(duì)照組治療后比較，SCR、GFR的變化具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。見表1。

表1 2組患者治療前后腎功能比較（±s）

表1 2組患者治療前后腎功能比較（±s）

與對(duì)照組比較，*P＜ 0.05，與治療前比較，△P＜ 0.05

?

2 2組患者治療前后心功能比較

與治療前比較，治療組BNP較前降低（P＜0.05）；對(duì)照組BNP較前上升（P＜0.05）。治療前后各項(xiàng)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。見表2。

表2 2組患者治療前后心功能比較（±s）

表2 2組患者治療前后心功能比較（±s）

與對(duì)照組比較，*P＜ 0.05，與治療前比較，△P＜ 0.05

?

3 2組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較

治療組中醫(yī)證候中尿少、肢腫、畏寒肢冷及總分與治療前及對(duì)照組比較均有明顯改善（P＜0.05）。見表3。

表3 2組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s）

表3 2組患者治療前后中醫(yī)癥候積分比較（±s）

與對(duì)照組比較，*P＜ 0.05，與治療前比較，△P＜ 0.05

?

4 2組臨床療效比較

治療組總有效率明顯高于對(duì)照組（P＜0.05）。見表4。

表4 2組臨床療效比較

討 論

心腎綜合征（CRS）的病理生理學(xué)復(fù)雜，包括神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)的功能障礙、內(nèi)皮細(xì)胞異?；罨痛傺仔约?xì)胞因子的釋放。這些病理生理機(jī)制同時(shí)進(jìn)行，最終導(dǎo)致心臟和腎臟纖維化及其功能障礙。從治療的角度來看，低輸出狀態(tài)下的血流動(dòng)力學(xué)支持，合理使用利尿劑緩解充血，抑制神經(jīng)體液激活仍然是治療CRS的基礎(chǔ)。（1）調(diào)整血流動(dòng)力學(xué)，治療液體超負(fù)荷：使用利尿劑和限鹽治療。研究顯示：高劑量的呋塞米（2.5倍的門診劑量）和較低劑量（等于門診劑量）在治療心衰患者的預(yù)后或血清肌酐水平?jīng)]有顯著差異[8]。每日一次給藥利尿劑，如呋塞米，可導(dǎo)致鈉的重吸收增加。（2）腎素-血管緊張素-醛固酮（RASS）抑制治療：在CRS過程中因過度激活RAAS引起容量負(fù)荷加重，這進(jìn)一步惡化心臟和腎功能。打破這個(gè)循環(huán)可以通過RAAS阻斷，如ACEⅠ和/或ARB，緩解左心室肥大，心臟和腎臟纖維化。（3）血管緊張素受體腦啡肽酶抑制劑（ARNⅠ）治療：最近的研究集中于增強(qiáng)鈉尿肽（NPs）的作用，如心房鈉尿肽（ANP）和腦鈉尿肽（BNP）。這些NPs通過對(duì)靜脈系統(tǒng)、腎臟和大腦的影響，有助于調(diào)節(jié)水鹽平衡、血容量、動(dòng)脈壓力和交感抑制[9]。此外，還包括左心室輔助裝置以及體外超濾。然而大量研究表明，單一使用西藥治療效果欠佳，由于其靶點(diǎn)單一，且副反應(yīng)較多，因此可以結(jié)合中藥的多靶點(diǎn)及生物分子疊加效應(yīng)[10]，從而有效改善CRS患者的生活質(zhì)量。

1 三焦病機(jī)探析

ⅠⅠ型心腎綜合征可歸屬于“水腫”“喘證”“關(guān)格”的范疇，針對(duì)ⅠⅠ型CRS心腎陽虛的患者，我們以疏利三焦之法貫穿始終，配合溫補(bǔ)心腎、化瘀泄?jié)嵋赃_(dá)到扶正祛邪之功。三焦之說，古亦有云，“焦”當(dāng)作“膲”[11]，焦字從“隹”從“火”，“隹”者，鳥振翼之形，其鳴隹隹也，“隹”為象形，“焦”為會(huì)意，“膲”為假借。故三焦非他，乃轉(zhuǎn)送精微，傳達(dá)氣血，消化水谷的通道。既與五臟六腑相互維系，又與人體氣血有翕張轆轆之量。

三焦病自《內(nèi)經(jīng)》和《難經(jīng)》起就有論述，《靈樞·邪氣臟腑病形》：“三焦病者，腹氣滿，小腹尤堅(jiān)，不得小便，窘急，溢則水，留即為脹?！薄峨y經(jīng)·三十一難》載：“上焦者，在心下，下膈，在胃上口，主內(nèi)而不出。中焦者，在胃中脘，不上不下，主腐熟水谷。下焦者，主分別清濁，主出而不內(nèi)，以傳道也?！敝两鸫鷱埻晁卦凇杜K腑虛實(shí)標(biāo)本用藥式》三焦部說：“三焦為相火之用，分布命門元?dú)?，主升降出入，游行天地之間，總領(lǐng)五臟六腑，營衛(wèi)經(jīng)絡(luò)，內(nèi)外上下左右之氣，號(hào)中清之府，上主納，中主化，下主出?！?說明三焦根于胃脘，主腐熟水谷、生化營衛(wèi)氣血。其出上為上焦，名手三焦，主宣發(fā)肅降；出下為下焦，名足三焦，主蒸騰氣化。臟腑之病的形成緣由三焦，有兩種情況，一是五臟中風(fēng)與傷寒，是因?yàn)槿怪畾馑ソ?，不能護(hù)衛(wèi)五臟之表，風(fēng)寒之邪直中臟腑。二是因?yàn)槿龟枤獠蛔?，俞氣化薄，風(fēng)寒之邪氣直中于陰，留于募原而成積癥。

從三焦經(jīng)的循行部位來看，《經(jīng)絡(luò)考》云：“起于小指次指之端，上出兩指之間，循手表腕，出臂外兩骨之間，上貫肘，循外上肩，而交出足少陽之后，入缺盆，布膻中，散絡(luò)心包，下膈，循屬三焦?！笨梢娙古c人體臟腑關(guān)系最為密切者為心包絡(luò)，而后下膈入膀胱。若心包絡(luò)受邪則焦縮，腎與膀胱失用則焦弛，脾胃失運(yùn)則焦閉?！渡蚴献鹕鷷と共≡戳鳌氛J(rèn)為：“上焦如霧，霧不散，則為喘滿，此出而不納也；中焦如漚，漚不利，則留飲不散，久為中滿，此上不能納，下不能出也；下焦如瀆，瀆不利，則為腫滿，此上納而下不出也。這些描述與ⅠⅠ型CRS患者的臨床表現(xiàn)頗為一致。

古人雖分焦為三，用藥亦有上、中、下之別，但細(xì)考一二，其實(shí)為病在上焦而藥求諸于下者，或病在下焦而藥求諸于上者。如丹溪所舉治上焦熱藥而用玄參、黃芩，治下焦熱藥而用柴胡、秦皮之類也?？梢?，三焦作為現(xiàn)代醫(yī)學(xué)定義的“間質(zhì)器官”[12]，在人體全身器官的氣化轉(zhuǎn)換方面發(fā)揮著整體觀的作用。由此，我們認(rèn)為三焦樞機(jī)不利是ⅠⅠ型CRS的關(guān)鍵病機(jī)所在。

2 疏利三焦法闡微

腎病運(yùn)用疏利三焦法最早可追溯到明代，李梴《醫(yī)學(xué)入門·五臟穿鑿論》中云：“腎與三焦相通，腎病宜調(diào)和三焦，三焦病宜補(bǔ)腎”[13]。上海市名中醫(yī)陳以平教授在立足古籍的基礎(chǔ)上，提出斡旋三焦，疏利少陽為治療慢性腎病的重要法則。在陳教授的醫(yī)案中，屢屢出現(xiàn)柴胡、黃芩同用[14]。關(guān)于該法的配伍原理，《本草匯言》卷一云：“清肌退熱，柴胡最佳，然無黃芩不能涼肌達(dá)表?！盵15]兩者合用可使少陽之邪內(nèi)外分消，樞機(jī)因而和暢[16]。本研究以柴胡、黃芩為臣藥，疏利三焦，即是基于上述觀點(diǎn)。

心腎1方為我科近年來治療ⅠⅠ型CRS的經(jīng)驗(yàn)方。由于ⅠⅠ型CRS患者常以胸悶喘憋、心下痞滿為主癥，符合少陽經(jīng)病的表現(xiàn)，本方中取柴胡性升而散，可行肝經(jīng)逆結(jié)之氣，黃芩清降泄熱，可除胸脅之苦滿。枳殼理氣寬中，主胸膈中焦之病，川芎辛香行散、溫通血脈，既能活血祛瘀，又能行氣開郁，四藥共用，一升一降，一溫一涼，達(dá)到疏導(dǎo)三焦、燮理升降之樞機(jī)。本研究結(jié)果提示治療組BNP、腎功能較治療前明顯好轉(zhuǎn)，由于慢性心力衰竭時(shí)會(huì)激活RASS系統(tǒng)[17]，鈉尿肽的釋放促進(jìn)了醛固酮的大量釋放，加速炎癥反應(yīng)，激活免疫反應(yīng)。大量研究表明，柴胡皂苷[18]可調(diào)節(jié)一氧化氮合酶（NOS），一氧化氮（NO），心房利鈉肽（ANP）等神經(jīng)體液因素的水平，黃芩素[18]可通過平衡CD4+/CD8+值，調(diào)節(jié)T淋巴細(xì)胞及其亞群，因此推斷其機(jī)理可能與通過調(diào)節(jié)RASS系統(tǒng)和細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，改善腎臟微循環(huán)障礙和腎臟血液流變學(xué)有關(guān)。

此外，治療組各項(xiàng)中醫(yī)證候與治療前比較有明顯改善。尤其是少尿、肢腫二癥尤為突出，本方中黃芪補(bǔ)氣升陽、利水消腫，黨參補(bǔ)中益氣、健脾養(yǎng)心，共為君藥，達(dá)到扶正治本的目的。豬苓、茯苓淡滲利水，所謂“六腑以通為用，以降為順”，通腑泄?jié)峥苫謴?fù)臟腑的氣化，使得膀胱氣化功能正常。瓜蔞皮、桑白皮均歸肺經(jīng)，既善清肺中之熱，又善瀉肺中之痰濁。肺為水上之源，腎為主水之臟。肺氣通過肅降功能使水液下注于膀胱，腎氣又通過蒸騰氣化功能將水液通過三焦輸布全身，上下協(xié)調(diào)，共同促進(jìn)和完成水液代謝，即“氣行則水行”。因此，患者在少尿、肢腫等主癥方面改善尤為明顯，這也大大提高了患者的生活質(zhì)量。

再者，本研究顯示各項(xiàng)超聲心動(dòng)圖指標(biāo)比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。雖自覺癥狀改善，但客觀指標(biāo)并無太大變化，考慮患者病程較長，慢性心力衰竭后發(fā)生心肌重構(gòu)，細(xì)胞外基質(zhì)（ECM）分泌增加，導(dǎo)致腔室擴(kuò)張，心肌細(xì)胞肥大，進(jìn)而細(xì)胞凋亡，纖維化形成[19]。心肌的纖維化改變是心肌間質(zhì)膠原網(wǎng)絡(luò)發(fā)生的各種定量和定性變化，是對(duì)心臟缺血損傷、全身性疾病、或任何其他影響循環(huán)系統(tǒng)的有害刺激做出的反應(yīng)[20]。心肌纖維化改變了心肌的結(jié)構(gòu)，由此推測心臟的形態(tài)學(xué)改變影響了心臟腔室容積及射血分?jǐn)?shù)的變化。

CRS是心臟和腎臟之間復(fù)雜的相互作用后產(chǎn)生的結(jié)果。CRS的預(yù)防和治療對(duì)內(nèi)科醫(yī)生來說仍然是一個(gè)挑戰(zhàn)。我們希望通過三焦樞機(jī)不利這一病理基礎(chǔ)，以疏利三焦、溫通心腎為主要治療原則，擬定規(guī)范的中西醫(yī)聯(lián)合治療診療方案，以期提高患者生活質(zhì)量，延緩病情發(fā)展，改善患者預(yù)后。