江一平應(yīng)用“消水重在脾”理論治療肝硬化腹水的數(shù)據(jù)挖掘研究*

袁名鈺，李龍華，許嵩，徐如龍，熊雯雯，王木蘭，江一平

1 江西中醫(yī)藥大學(xué)研究生院 江西南昌 330004

2 江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 江西南昌 330006

3 江西省南昌市第九醫(yī)院 江西南昌 330002

4 江西中醫(yī)藥大學(xué) 江西南昌 330004

5 江西中醫(yī)消化臨床研究基地 江西南昌 330006

肝硬化腹水是肝硬化失代償期常見的并發(fā)癥之一，是肝源性腹水的主要類型[1]。流行病學(xué)資料顯示，對比無腹水的肝硬化患者，肝硬化腹水患者總體、1年內(nèi)的死亡率顯著增高[2]。針對肝硬化腹水，西醫(yī)多采取利尿劑、腹腔穿刺放腹水及補(bǔ)充白蛋白等對癥治療手段，無法有效防止腹水的復(fù)發(fā)，且存在電解質(zhì)紊亂、穿刺操作感染及腎損傷的潛在風(fēng)險(xiǎn)。研究[3， 4]表明，中醫(yī)藥治療手段無創(chuàng)、安全、有效，在減少肝硬化腹水量、改善癥狀及降低復(fù)發(fā)率上存在一定的干預(yù)優(yōu)勢。

江一平教授（以下稱江教授）系國家級名老中醫(yī)，第六批全國名老中醫(yī)藥專家經(jīng)驗(yàn)傳承指導(dǎo)老師，江西省脾胃肝膽病重點(diǎn)?？茖W(xué)科帶頭人，從醫(yī)40余載，創(chuàng)新性地提出了“消水重在脾”理論，其常用驗(yàn)方對肝源性腹水療效顯著[5-8]。目前，已有學(xué)者對江教授診治肝源性腹水的臨證經(jīng)驗(yàn)進(jìn)行個(gè)體化的總結(jié)，但卻缺乏可量化的客觀數(shù)據(jù)支撐，致使“消水重在脾”理論未得到充分闡釋。有鑒于此，筆者以肝硬化腹水為切入點(diǎn)，采取數(shù)據(jù)挖掘技術(shù)探究江教授治療肝硬化腹水的方藥規(guī)律，闡釋江教授“消水重在脾”理論的應(yīng)用要點(diǎn)，以期更好地繼承、發(fā)揚(yáng)江教授診治肝源性腹水的學(xué)術(shù)思想和臨證經(jīng)驗(yàn)。

資料與方法

1 入組標(biāo)準(zhǔn)

1.1 診斷標(biāo)準(zhǔn) 參照2017年《肝硬化腹水及相關(guān)并發(fā)癥的診療指南》[9]中肝硬化腹水診斷標(biāo)準(zhǔn)：①肝硬化患者近期出現(xiàn)乏力、食欲減退等或原有癥狀加重，或新近出現(xiàn)腹脹、雙下肢水腫、少尿等表現(xiàn)；②體格檢查提示腹水可能，如查體見腹壁靜脈曲張及腹部膨隆等；③腹部超聲、CT等影像學(xué)檢查支持腹水診斷。

1.2 納入標(biāo)準(zhǔn) ①符合肝硬化腹水的診斷標(biāo)準(zhǔn)；②臨床資料記錄完整；③口服中醫(yī)湯劑的患者；④記錄復(fù)診或隨訪信息，療效明確。

1.3 排除標(biāo)準(zhǔn) ①排除病案信息記錄不完整；②排除復(fù)診或隨訪信息顯示無效或加重的醫(yī)案。③排除結(jié)核性腹膜炎、縮窄性心包炎、腹腔惡性腫瘤等其他疾病引起的腹水。

2 一般資料

本數(shù)據(jù)來源于江西中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院HⅠS系統(tǒng)中記錄的江教授診治肝硬化腹水患者的初診處方（自2014年11月至2019年12月），共計(jì)121則。

3 數(shù)據(jù)處理與分析

3.1 數(shù)據(jù)錄入 將收集的病案信息統(tǒng)一錄入Excel 2019，包括一般信息資料（姓名、性別、年齡）、臨床診療記錄（中、西醫(yī)診斷、影像學(xué)檢查、舌脈象、處方藥物組成及用量），采用雙人錄入、第三方審核的模式確保錄入數(shù)據(jù)準(zhǔn)確性及真實(shí)性，建立江教授診治肝硬化腹水醫(yī)案數(shù)據(jù)庫。

3.2 數(shù)據(jù)處理 參考2020版《中華人民共和國藥典》[10]和《中華本草》[11]對所錄入的中藥名稱進(jìn)行規(guī)范化處理，如“七葉一枝花”改為“重樓”，“白蘚皮”改為“白鮮皮”等，并補(bǔ)充中藥性味歸經(jīng)及功效。

3.3 數(shù)據(jù)分析 應(yīng)用Excel 2019對江教授診治肝硬化腹水醫(yī)案數(shù)據(jù)庫的藥物性味、歸經(jīng)及使用頻次進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析。使用ⅠBM SPSS Statistics 26.0軟件對高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，使用ⅠBM SPSS Modeler 18.0軟件對藥物進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，采用 CytoScape 3.7.2軟件行可視化展示。

結(jié) 果

1 治療肝硬化腹水的中藥藥物頻次統(tǒng)計(jì)

在治療肝硬化腹水的121則處方中共收錄中藥170味，總頻次1236次。其中使用頻次≥20的中藥有15味，見表1。其中排名前五的分別是茯苓、白術(shù)、豬苓、大腹皮、澤瀉。

表1 治療肝硬化腹水使用頻次≥20的中藥

2 治療肝硬化腹水的中藥藥物性味及歸經(jīng)

對170味中藥四氣、五味、歸經(jīng)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，見圖1、圖2、圖3。結(jié)果顯示寒性藥物出現(xiàn)最多，其次是溫性藥和平性藥；藥味統(tǒng)計(jì)結(jié)果示頻次前三位依次為：甘、苦、辛；在中藥歸經(jīng)中，脾、肺、肝、胃占比靠前。

圖1 治療肝硬化腹水中藥藥味雷達(dá)圖

圖2 治療肝硬化腹水中藥藥性雷達(dá)圖

圖3 治療肝硬化腹水中藥歸經(jīng)雷達(dá)圖

3 治療肝硬化腹水高頻藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析

借助ⅠBM SPSS Modeler18.0統(tǒng)計(jì)軟件中Apriori算法，對中藥進(jìn)行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置最小支持度為20%，最小置信度為90%，最大前項(xiàng)為2，共得到11條藥物組合，見表2、表3。高頻藥物（≥15次）關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)圖可視化，見圖4。

表2 治療肝硬化腹水2味中藥藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

表3 治療肝硬化腹水3味中藥藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則

圖4 治療肝硬化腹水高頻藥物關(guān)聯(lián)分析網(wǎng)絡(luò)圖

4 治療肝硬化腹水組方高頻藥物聚類分析

對使用頻次≥15的高頻藥物進(jìn)行系統(tǒng)聚類分析，獲得5組聚類，見表4。聚類方法設(shè)為組間連接，根據(jù)皮爾遜相關(guān)性生成聚類系譜圖，見圖5。

表4 治療肝硬化腹水高頻藥物聚類組成

圖5 治療肝硬化腹水高頻藥物系統(tǒng)聚類系譜圖

討 論

中醫(yī)無肝硬化腹水的明確病名記載，現(xiàn)代醫(yī)家依據(jù)其臨床表現(xiàn)將其歸屬于“臌脹”的中醫(yī)內(nèi)科病證范疇，多由蟲毒感染、酒食不節(jié)及失治誤治等因素導(dǎo)致?！端貑枴吩疲骸爸T濕腫滿，皆屬于脾?！?脾胃為全身氣機(jī)升降樞紐，脾虛則氣機(jī)升降失常，飲食水谷難以布散、運(yùn)化，留滯中焦，轉(zhuǎn)化成水濕，洶盛外溢，腹水乃成；健運(yùn)失司，燥濕失宜，水濕由生，阻滯氣機(jī)，可見腹脹；脾虛濕盛，日久化熱，煎熬陰津，形成瘀血，瘀阻水留，腹水日盛。江教授認(rèn)為肝源性腹水的基本病機(jī)是脾虛濕盛，臨證強(qiáng)調(diào)“消水重在脾”，常采用健脾、利濕、活血、行氣等法施治。

1 肝硬化腹水的病機(jī)

江教授認(rèn)為腹水是一個(gè)慢性進(jìn)行性的并發(fā)癥，處于肝硬化失代償階段，變證蜂起，病位、病機(jī)都會出現(xiàn)明顯轉(zhuǎn)變，臨證結(jié)合腹水量大致將該病分為病變初期、中期、晚期。

1.1 病變初期 五行生克制化，肝木不舒，戕伐脾土，致使脾氣虧虛，水濕難化，泛溢于外，可見腹水。臨證多表現(xiàn)為腹脹、食少納呆、情緒抑郁或急躁易怒，舌苔白膩或膩，脈弦細(xì)，伴少量或無腹水。此階段主要病位在肝、脾，核心病機(jī)為肝郁脾虛。

1.2 病變中期 病程遷延，脾胃之氣日衰，健運(yùn)失司，無法及時(shí)運(yùn)化飲食水谷，再加肝氣郁滯，氣機(jī)升降失權(quán)，水谷難化、難布散，轉(zhuǎn)成水濕，困遏脾胃，進(jìn)一步加重腹水的程度。臨證以腹大脹滿、按之如囊裹水、全身乏力、食欲不振，舌苔白膩，脈細(xì)滑，伴中量腹水為表現(xiàn)。此階段主要病位在脾，核心病機(jī)為脾虛濕盛。

1.3 病變晚期 濕為有形之邪，易礙脾胃氣機(jī)升降，再加肝郁不舒，氣機(jī)阻滯，水濕留聚，難以運(yùn)化、布散，久郁化熱，煎熬陰津，脈道失濡，血行艱澀，形成瘀血，日久濕熱、瘀血相互絞纏蘊(yùn)結(jié)，聚留癌變。臨床表現(xiàn)為腹大脹滿、或見腹壁青筋暴露，小便短赤，舌質(zhì)紅，苔黃膩，可見瘀點(diǎn)瘀斑，脈弦滑或細(xì)澀，伴大量腹水。此階段主要病位在脾，核心病機(jī)為濕熱瘀阻。

2 單味藥分析

本研究共收集處方121則，共中藥170味。結(jié)果顯示，單味藥使用頻數(shù)最多的5味藥分別為茯苓、白術(shù)、豬苓、大腹皮、澤瀉；歸經(jīng)多以脾經(jīng)、肺經(jīng)、肝經(jīng)、胃經(jīng)為主，與心經(jīng)、腎經(jīng)、大腸經(jīng)、小腸經(jīng)相關(guān)。有學(xué)者提出[12]，疾病各有其所屬歸經(jīng)，特定歸經(jīng)藥物可靶向調(diào)治所屬歸經(jīng)的疾病。江教授臨床常用單味藥的歸經(jīng)屬性與主要?dú)w經(jīng)結(jié)果基本一致，多為具有健脾益胃，利水滲濕功效的脾胃經(jīng)藥物，可引諸藥循入脾胃，直搗病灶。從藥物寒、溫、平性多見而熱、大寒少見的分布情況可知，江教授認(rèn)為肝硬化腹水的標(biāo)實(shí)病邪非純粹的水濕陰邪，多為濕、熱夾雜，符合“濕郁化熱”的病機(jī)轉(zhuǎn)變認(rèn)識。遣方用藥多寒熱并舉，在選用澤瀉、茵陳等寒性藥清熱利濕的同時(shí)，亦用白術(shù)、黃芪等溫性藥健運(yùn)脾胃；組方配伍強(qiáng)調(diào)中正平和，少用甘遂、大戟、芫花等峻猛逐水之品，多用黨參、茯苓等平性藥固護(hù)脾胃，其意在防止藥毒蓄積，對脾胃造成二次損傷。《內(nèi)經(jīng)》云：“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之?！备饰逗涂辔妒墙淌诒嬷胃斡不顾某Ｒ娝幬?，其或用升麻、黃芪等味甘之品健脾升清，運(yùn)化水濕；或用厚樸、大黃下氣降濁，行氣利水，甘苦并行，升降相因，脾胃氣機(jī)升降乃調(diào)。

3 配伍思路

對藥可有機(jī)結(jié)合2種藥物間的性味、功效，具有增強(qiáng)療效、降低毒副作用的協(xié)同獲益[13]，江教授臨證多用對藥調(diào)治。根據(jù)關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果可知，江教授臨床多選以具有健脾利濕功效的茯苓為核心的對藥進(jìn)行臨床辨治，符合江教授對肝硬化腹水脾虛濕盛的病機(jī)認(rèn)識。其中，茯苓-白術(shù)是其最常用的對藥，同類相須，補(bǔ)益脾氣，運(yùn)化水濕。藥理學(xué)研究表明[14]，對比單用茯苓或白術(shù)，茯苓-白術(shù)更能調(diào)節(jié)機(jī)體的水液代謝。其他對藥各有其配伍原則和臨床功用，如茯苓-澤瀉，異類相使，清熱利濕，江教授辨治濕熱型肝硬化腹水患者時(shí)澤瀉多用至30g。茯苓-黃芪，歸經(jīng)配伍，肺脾同治，通調(diào)水道，多用于中、大量腹水的患者；茯苓-白芍，氣味配伍，甘益脾土，酸柔肝體，肝脾同養(yǎng)，調(diào)補(bǔ)主要病變臟腑。

《內(nèi)經(jīng)》“一君二臣， 奇之制也?！苯撬幨?味藥物的組成配伍方案，具有相輔相成、減毒消副及增強(qiáng)療效的作用[15]。從角藥解析藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則結(jié)果可知，江教授的角藥多是在茯苓-白術(shù)這一組對藥上的加用方案，其或加“性之最利者”豬苓分利水濕，另開支河；或加柴胡疏肝解郁，調(diào)養(yǎng)肝體；或加大腹皮寬中行氣，利水消腫；或加黃芪歸經(jīng)配伍，肺脾腎同調(diào)，通利三焦。此外，江教授認(rèn)為濕熱型肝硬化腹水患者預(yù)后不良，臨證應(yīng)速祛病邪，常用茯苓-澤瀉-豬苓，健脾清熱利濕。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)[16]，濕熱證是肝硬化腹水患者的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，預(yù)后不良。

4 潛在新方

通過對高頻藥物系統(tǒng)聚類分析得到5組江教授臨床辨治肝硬化腹水的處方藥物組合，其中聚類1、2均有清熱利濕活血的主治功效，然臨床應(yīng)用各有側(cè)重，聚類1中含黨參、黃芪、白術(shù)等健補(bǔ)脾氣之品，攻補(bǔ)兼施，病機(jī)兼顧，為辨治該病的基礎(chǔ)方；聚類2中用大黃、葫蘆等利水消腫之品，宜用于腹水明顯者，脾虛便溏者應(yīng)審度利弊。聚類3、4、5雖均有行氣的功效，但其所對應(yīng)的病機(jī)略有不同。聚類3中大腹皮和車前子相使為用，清熱利水消腫，宜用于腹水明顯的濕熱證患者。聚類4為四逆散化裁，柴胡疏肝解郁，白芍養(yǎng)血柔肝，二藥相合，補(bǔ)肝血，舒肝氣，恰合肝體陰用陽的特性，輔用炙甘草益脾和中，宜用于病變初期肝郁脾虛的患者。聚類5中不僅用厚樸、陳皮等理氣健脾之品，更用黃芩清熱燥濕，濕熱一除，氣機(jī)流轉(zhuǎn)，水液布散，脾胃燥濕復(fù)衡，氣機(jī)升降自調(diào)，諸癥漸消。

喻嘉言云：“單腹脹之塞，而清者不升，濁者不降……實(shí)因脾胃之衰微所致?！薄督饏T要略》曰：“四季脾旺不受邪?！苯淌谡J(rèn)為肝硬化腹水是典型的“肝病傳脾”，脾虛濕盛是其病機(jī)關(guān)鍵，臨證應(yīng)用“消水重在脾”理論辨治該病時(shí)強(qiáng)調(diào)健益脾氣，強(qiáng)壯后天之本，益其不足；清熱利濕，祛除病理要素，伐其有余；行氣活血，防止留聚癌變，阻其病進(jìn)。