胡玉荃治療先兆流產(chǎn)藥癥規(guī)律研究*

任妮，翟鳳霞，郭淼，孫建華，，王炎炎

1 河南中醫(yī)藥大學(xué) 河南鄭州 450046

2 廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 廣東廣州 510405

3 河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院 河南鄭州 450000

胡玉荃教授師從鄭頡云、林巧稚等名醫(yī)，臨證經(jīng)驗頗豐，2008年當(dāng)選為全國第4批老中醫(yī)藥專家學(xué)術(shù)經(jīng)驗繼承工作指導(dǎo)老師之一，2016年國家中醫(yī)藥管理局批準(zhǔn)成立“胡玉荃全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室”，從事臨床、教學(xué)、科研60余年，治療先兆流產(chǎn)積累了豐富經(jīng)驗。

先兆流產(chǎn)對應(yīng)中醫(yī)“胎漏”“胎動不安”等病名，胎漏是指妊娠期陰道少量出血，時出時止，或淋瀝不斷，而無腰酸、腹痛、小腹墜脹者，亦稱“胞漏”或“漏胎”；胎動不安是指妊娠期間出現(xiàn)腰酸、腹痛、小腹下墜，或伴有陰道少量出血者，又稱“胎氣不安”[1]。據(jù)統(tǒng)計，先兆流產(chǎn)發(fā)病率超過20%[2]。若未及時治療，可進展成難免流產(chǎn)[3]。故治療先兆流產(chǎn)刻不容緩。

資料與方法

1 診斷標(biāo)準(zhǔn)

1.1 中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 采用中華中醫(yī)藥學(xué)會2012年出版的《中醫(yī)婦科常見病診療指南》[5]中胎漏、胎動不安的中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)。①病史：可有早孕反應(yīng)。常有孕后不節(jié)房事史，人工流產(chǎn)、自然流產(chǎn)史，或素有癥瘕史。②癥狀：妊娠期間出現(xiàn)少量陰道流血，時下時止而無明顯的腰酸、腹痛者，可診斷為胎漏；妊娠期間出現(xiàn)腰酸、腹痛、下腹墜脹，或伴有少量陰道流血者，可診斷為胎動不安。③體征：婦科檢查示宮體大小與停經(jīng)月份相符。④輔助檢查示血HCG檢查提示妊娠。⑤B型超聲提示宮內(nèi)早孕，且與停經(jīng)天數(shù)相符。

1.2 西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn) 參考《婦產(chǎn)科學(xué)》（第9版）[6]、《中西醫(yī)結(jié)合婦產(chǎn)科醫(yī)學(xué)》[7]中關(guān)于先兆流產(chǎn)診斷標(biāo)準(zhǔn)。妊娠28周前先出現(xiàn)陰道少量出血，血色暗紅或血性白帶，無妊娠物排出，隨后出現(xiàn)陣發(fā)性下腹痛或腰背痛。婦科檢查：子宮頸口未開，胎膜未破，子宮大小與停經(jīng)周數(shù)相符。

2 入組標(biāo)準(zhǔn)

2.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 均符合中醫(yī)、西醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)；病案信息完整：年齡、孕周、主訴、現(xiàn)病史、既往史、孕產(chǎn)史、方藥均完整；有復(fù)診病歷且顯示癥狀好轉(zhuǎn)，以上條件必須全部滿足。

2.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 診斷不明確；合并嚴(yán)重心腦血管、腫瘤等疾病患者，以上條件符合1條即排除。

3 病例來源

從2014年1月—2019年8月就診于河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院胡玉荃門診的先兆流產(chǎn)病案112例，處方112首。

4 分析軟件

中醫(yī)傳承計算平臺（V3.0），由中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)研究所研發(fā)。

5 醫(yī)案錄入與核查

因臨床病案信息收集時過于口語化，且對于不同病人同一癥狀記錄時存在差異，為方便后續(xù)數(shù)據(jù)分析，參考《中醫(yī)婦科學(xué)》[1]、“十三五”規(guī)劃教材《中醫(yī)診斷學(xué)》[8]將四診信息統(tǒng)一規(guī)范化，如“小腹墜脹，疼痛”規(guī)范為“小腹墜痛”；“陰道少量褐色分泌物”“白帶內(nèi)夾有血絲”等規(guī)范為“陰道少量出血”；“彩超示宮腔內(nèi)見液性暗區(qū)，提示宮腔積血”規(guī)范為“宮腔積血”；“腰酸、腰痛”“腰部發(fā)酸、疼痛”規(guī)范為“腰酸痛”；“小便黃”規(guī)范為“小便短黃”；“便秘”規(guī)范為“大便秘結(jié)”等。中藥錄入時參照中國醫(yī)藥科技出版社出版的《中華人民共和國藥典》[9]，將中藥名稱規(guī)范化。如“黃芩片”改為“黃芩”；且將不同炮制方法統(tǒng)一命名，如“焦生地”改為“焦生地黃”“焦熟地”改為“焦熟地黃”“杜仲，鹽炒”改為“鹽杜仲”等。為保證信息錄入的準(zhǔn)確性及完整性，按照中醫(yī)傳承計量平臺數(shù)據(jù)模板分別整理納入患者各項就診信息，將由雙人背對背錄制Microsoft Excel表格，第3者核查正確后批量上傳。

6 數(shù)據(jù)分析

使用V3.0版中醫(yī)傳承計量平臺中數(shù)據(jù)分析中統(tǒng)計分析模塊，對錄入的數(shù)據(jù)進行癥狀、舌脈、四氣、五味、歸經(jīng)等分析，包括藥物使用頻次統(tǒng)計、組方規(guī)律、新方研究等。

結(jié) 果

1 癥狀及舌脈統(tǒng)計分析

在癥狀、舌象、脈象分析模塊中，112個胡玉荃診治的先兆流產(chǎn)病案中，孕早期發(fā)生先兆流產(chǎn)幾率較大，見表1；最常見的癥狀依次是陰道少量出血、小腹墜痛、腰酸痛，見表2；最多見的舌象、脈象是舌質(zhì)紅，苔黃，脈滑數(shù)，見表3。

經(jīng)過反復(fù)多次試驗，發(fā)現(xiàn)上述關(guān)閉點火開關(guān)后儀表無法斷電的故障現(xiàn)象并不是時刻存在的。當(dāng)故障不出現(xiàn)時，測量15號繼電器觸點輸出端，在關(guān)閉點火開關(guān)時電壓為1.7V。此時儀表盤上顯示關(guān)閉點火開關(guān)可以正常斷電，并且啟動機在啟動時可以正常工作，也可以通過關(guān)閉點火開關(guān)來熄滅發(fā)動機。

表1 發(fā)生先兆流產(chǎn)時孕周頻次

表2 先兆流產(chǎn)癥狀、舌脈頻次

表3 先兆流產(chǎn)脈舌象、脈象頻次

2 藥物一般信息

2.1 藥物使用頻次、四氣、五味及歸經(jīng)統(tǒng)計分析 經(jīng)統(tǒng)計學(xué)分析，112首處方中共包含33味中藥，其中常用藥物情況見表4。對藥物的四氣、五味、歸經(jīng)統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)胡教授多用溫、寒性藥物，五味多用甘、苦，所用藥物依次多歸腎、肝、脾、胃經(jīng)，相應(yīng)雷達圖見圖1。

表4 治療先兆流產(chǎn)常用單味藥物（頻數(shù)＞100次）

圖1 治療先兆流產(chǎn)用藥的四氣、五味、歸經(jīng)情況

2.2 藥物功效統(tǒng)計分析 在功效統(tǒng)計分析模塊中，112首方劑中功效是以補虛類最為多見，中藥功效分布柱狀圖結(jié)果見圖2。

圖2 治療先兆流產(chǎn)功效統(tǒng)計

2.3 藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則分析 將處方藥物進行關(guān)聯(lián)規(guī)則分析，設(shè)置支持度個數(shù)為106，置信度設(shè)置為1，可得到9866條關(guān)聯(lián)規(guī)則，說明胡玉荃教授治療先兆流產(chǎn)有固定方，核心組合網(wǎng)絡(luò)展示見圖3。

圖3 治療先兆流產(chǎn)核心組合網(wǎng)絡(luò)展示

2.4 藥物聚類結(jié)果 基于K均值（K-means）算法聚類將112首方劑分為3類，得到3個新方組合，見表5；運用中醫(yī)傳承計算平臺繪制K-均值聚類算法與回歸模擬的展示圖直觀展示聚類結(jié)果。圖示中不同的顏色代表不同新方組合，不同顏色點數(shù)的多少代表新方出現(xiàn)數(shù)量多少。越接近回歸曲線，表示與此類別的核心藥物越接近，反之越偏離，如下圖的分組1相對比較集中，分組2、3比較分散，離散度較大，見圖4。

圖4 K-均值聚類算法及回歸模擬

表5 新方組合藥物聚類

討 論

1 腎精充盛故有胎孕，經(jīng)養(yǎng)周足胎元得安

《素問·上古天真論》[10]中“二七而天癸至，任脈通，太沖脈盛，月事以時下，故有子……二八，腎氣盛，天癸至，精氣溢瀉，陰陽和，故能有子?！惫嗜焉镏佬琛澳芯珘讯{(diào)”，其中“天癸至”標(biāo)志男女生殖之精成熟，而《傅青主女科》[11]中論“經(jīng)水出諸腎”，腎主生殖，為諸臟之本，受五臟六腑之精而藏之，腎氣盛，氣血足，沖任二脈調(diào)暢，胞宮按時蓄溢盈滿，女方月經(jīng)正常，按時排卵，男方性功能、精子質(zhì)量良好，雙方適時把握氤氳的候交媾后方能有子。正如《婦人大全良方》[12]中“夫陽施陰化，故得有胎。營衛(wèi)調(diào)和，則經(jīng)養(yǎng)周足，故胎得安”，可見經(jīng)血調(diào)暢不僅關(guān)乎能否正常妊娠，亦關(guān)乎胎元能否正常生長發(fā)育，反之“若血氣虛弱者，子臟為風(fēng)寒所苦，則氣血不足，故不能養(yǎng)胎，所以數(shù)墮胎也?！痹泻蟀麑m氣血充足，腎陽溫煦，胞中和暖，胎元得養(yǎng)，《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》中記載“胎在母腹，若果善吸其母之氣化，自無下墜之虞。男女生育，皆賴腎臟作強”，加之胞脈系于腎，腎虛胞脈失養(yǎng)，沖任血虛不固，胎元妄動，遂至胎漏、胎動不安，嚴(yán)重者可發(fā)展為墮胎。

2 腎虛血弱為本，血熱為標(biāo)

應(yīng)用中醫(yī)傳承計算平臺進行數(shù)據(jù)統(tǒng)計后發(fā)現(xiàn)，胎漏、胎動不安易于孕早期出現(xiàn)，因孕早期胎盤尚未形成，胚胎易于隕墮。早期先兆流產(chǎn)是流產(chǎn)結(jié)局發(fā)生的初始階段，同時也是保胎關(guān)鍵時機，若陰道流血不止或腹痛加劇會演變?yōu)榱鳟a(chǎn)，不利于胎兒的發(fā)育[13]。針對于此，胡教授強調(diào)早期治療甚為重要，且平臺統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)本病癥狀以“陰道少量出血、小腹墜痛、腰酸、宮腔積血”多見。因腎主骨生髓，髓生肝，腎氣虛肝血不足，筋骨、腰膝失于滋養(yǎng)，故酸軟無力，甚者腰痛如折，且女子本“有余于氣，不足于血”，加之孕后腎水不足，虛火上炎、擾動心神導(dǎo)致眠淺多夢，暗耗陰血，均可致肝血虛，早孕期患者多有嘔吐等反應(yīng)，五行之中，腎為肝之母，孕后腎水無暇潤其子臟，致肝火逆犯于上，遂致嘔吐，孕婦食量減少，加之氣血皆聚胞宮育養(yǎng)胎元，中焦脾胃氣血稍虧，隨妊娠周期延長，胎兒漸長，解剖位置改變，阻礙脾胃運化，故胡教授認(rèn)為胎漏、胎動不安病位之本在腎，與肝、脾兩臟密切相關(guān)。結(jié)合舌苔、脈象統(tǒng)計分析得知本病多兼熱象。孕后較為敏感，稍有不慎患者多抑郁寡歡，長期肝氣不舒則郁而化火；孕后多睡少動，進補滋膩，易致食積化火，諸多因素均可導(dǎo)致血熱之象，孕后出現(xiàn)周身燥熱、心煩口干、手足心熱、小便黃赤等血熱癥狀可加以佐證[14]。“產(chǎn)前一盆火”即是對本癥較好的概括。熱迫血行，灼傷血絡(luò)，遂致陰道出血或見宮腔積血，胡教授通讀經(jīng)典，中醫(yī)理論基礎(chǔ)扎實，結(jié)合多年臨床經(jīng)驗總結(jié)得出本病是以“腎虛血弱為本，血熱為標(biāo)”。

3 胡教授治療胎漏、胎動不安核心驗方分析

結(jié)合中醫(yī)傳承計算平臺統(tǒng)計得知，胡教授治療胎漏、胎動不安多是以“溫、寒”性藥，功效以“補虛”類藥物為主，主歸“腎、肝、脾”經(jīng)?；谀I虛血弱為本病機，胡教授臨癥時多選用溫補之劑，肝脾腎三臟同補，直達病所，其次選用苦寒性藥物瀉熱以治血熱之標(biāo)，遵循《黃帝內(nèi)經(jīng)》中“有故無隕，亦無隕也”，補瀉并用，標(biāo)本兼顧，對于“黃芩、生地黃、墨旱蓮等”寒涼之品，胡教授選藥時強調(diào)炮制之法，存其藥性稍減寒涼以防滯血。五味中“甘、苦”味藥多見，“甘”味藥能“補、和、緩”，胎漏、胎動不安時患者多有小腹墜痛，故甘緩腹痛，亦可“甘、溫”除熱。藥物頻次統(tǒng)計及藥物關(guān)聯(lián)規(guī)則網(wǎng)絡(luò)展示圖發(fā)現(xiàn)胡教授治療先兆流產(chǎn)常用藥物為“砂仁、藕節(jié)炭、黃芩炭、鹽菟絲子，桑寄生、鹽杜仲、續(xù)斷、白芍、白術(shù)、墨旱蓮、阿膠珠、甘草、焦熟地黃、焦生地黃”，與胡教授溝通后得知胡教授臨證治療先兆流產(chǎn)均是在此核心驗方上加減。其中“菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、阿膠”是壽胎丸原方，出自于張錫純的《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》[15]，已被《中醫(yī)婦科學(xué)》[1]、《中西醫(yī)結(jié)合婦科醫(yī)學(xué)》[6]收錄為腎虛型“胎漏、胎動不安”主治方劑，療效確切，“生地黃、熟地黃、白芍、續(xù)斷、黃芩、甘草”是由《景岳全書》中保陰煎化裁而來，同樣也被《中西醫(yī)結(jié)合婦科醫(yī)學(xué)》[6]收錄為血熱型“胎漏、胎動不安”主治方劑，滋陰清熱兼補血養(yǎng)血以安胎；“黃芩，白術(shù)”乃“安胎圣藥”，胡教授學(xué)貫古今，傳承前人經(jīng)驗，將壽胎丸、保陰煎及安胎圣藥共用，符合治療腎虛血弱為本，血熱為標(biāo)的基本認(rèn)識。

胡教授以菟絲子、桑寄生、續(xù)斷、阿膠、熟地黃、杜仲、墨旱蓮肝腎同補，以補腎填精，養(yǎng)血調(diào)肝為主；白術(shù)健脾益氣，以助脾胃運化；白芍?jǐn)筷幦岣?，平抑肝陽，減輕小腹墜痛之感，聯(lián)合百合寧心安神，緩解眠淺之虞；生地黃、黃芩、百合滋陰清熱，血熱之標(biāo)得解；諸味炭劑增加止血之功；藕節(jié)炭止血兼化瘀，使瘀去新生。胡教授考慮妊娠這一特殊生理時期孕婦對藥石氣味較為敏感，故避免諸多補益之劑堆砌，選藥極為精當(dāng)，一藥多用，減少藥味，加入甘草改善湯藥口感，亦調(diào)和諸藥。

4 現(xiàn)代藥理學(xué)研究

針對核心方劑現(xiàn)代藥理學(xué)研究得知，壽胎丸主要活性成分可通過多條信號通路來治療先兆流產(chǎn)[16]。能明顯改善先兆流產(chǎn)患者陰道流血、腰酸、腹痛等臨床癥狀，促進血清β-HCG、孕酮、雌二醇含量，降低血清ⅠL-17、ⅠL-10及TNF-α水平[17]。動物實驗表明：黃芩、白術(shù)可以提高小鼠胚胎著床數(shù)[18]。黃芩提取物能增加子宮內(nèi)膜白細胞介素的分泌，降低γ干擾素的活性，從而起到安胎和抗流產(chǎn)作用[19]，《素問 病機氣宜保命集》中“治懷孕胎漏，二黃散。生地黃 熟地黃（各等分）”，胡教授綜前人之驗將生熟地同用，研究表明氧化應(yīng)激破壞人體抗氧化系統(tǒng)而導(dǎo)致氧化損傷，而地黃具有體內(nèi)外抗氧化活性[20]，從而提高母體抗氧化能力，提高胚胎成活率，杜仲補腎益精的同時聯(lián)合白芍起到止痛效果，已有研究證明，杜仲多糖具有增強免疫功能的作用[21]。全方共奏補腎填精，養(yǎng)血止血調(diào)肝，滋陰清熱以安胎。

5 胡玉荃教授治療先兆流產(chǎn)的加減用藥經(jīng)驗探討

在臨證應(yīng)用上，胡玉荃教授謹(jǐn)遵《傷寒論》中條文所言：“觀其脈證，知犯何逆，隨證治之”之則，結(jié)合患者兼夾癥狀臨證加減。若頭暈耳鳴、夜尿頻伴精神不振等癥狀較重時，可將續(xù)斷、杜仲、菟絲子等補腎精，強腰膝之品加重用量，若陰道出血色鮮紅、量多，除將白芍炒炭，亦可加用仙鶴草、海螵蛸等增強止血之功，若僅為陰道少量褐色分泌物，可適當(dāng)減少炭劑，若小腹下墜感較為明顯，可少佐西洋參、黃芪等補氣升提類藥物，若伴腹部脹痛，可借紫蘇梗、陳皮理氣健脾之效以安胎，若脾虛較重而致腹瀉時，可加重白術(shù)用量，亦可加入黨參、山藥等，若心煩失眠，可加入酸棗仁養(yǎng)心安胎，若性情急躁，平素易怒，可加用焦梔子通瀉三焦之火，若大便干結(jié)難結(jié)，加入柏子仁、決明子等養(yǎng)血潤腸以通便，若舌質(zhì)較為紫暗，身現(xiàn)瘀斑，血生化示高凝狀態(tài)時，可加入丹參、川芎、益母草等活血之品，改善胎盤微循環(huán)，提高胚胎成活率，隨證加減，不可拘泥。

體 會

中醫(yī)傳承輔助平臺可以在繁雜而浩瀚的病案信息中發(fā)現(xiàn)用藥規(guī)律，對于名老中醫(yī)經(jīng)驗傳承具有重要意義，但是也有不足之處，例如對于獲得的3個新方和根據(jù)藥物頻次統(tǒng)計獲得的常用經(jīng)驗方之間的矛盾?；诜絼┚垲惙治龅玫?個新方均是在“藕節(jié)炭、黃芩炭”的基礎(chǔ)上合用其它中藥，分組1合用焦熟地黃、鹽杜仲、續(xù)斷以補腎填精，養(yǎng)血調(diào)肝；分組2合用白芍、墨旱蓮及鹽菟絲子能補腎柔肝，涼血止血；分組3合用白術(shù)、百合、焦熟地黃以健脾養(yǎng)心，補血填精，3方均以止血安胎為基礎(chǔ)方，各有所側(cè)重，不能全面診療本病，故基于此，雖然可以運用各種全新的算法研究名老中醫(yī)經(jīng)驗，仍需要根據(jù)疾病臨床病機及名老中醫(yī)本人經(jīng)驗去下定論，切不可一味依靠數(shù)據(jù)。