老年急性髓系白血病患者減低劑量化療的療效及預(yù)后影響因素分析

陳玲玲，蔡亞云

1.如東縣人民醫(yī)院血液科，江蘇如東 226400；2.如皋市人民醫(yī)院血液科，江蘇如皋 226300

急性髓系白血病是臨床十分嚴(yán)重的惡性血液疾病，病因在于造血干細(xì)胞異常增生，對(duì)患者的健康乃至生命安全均造成不良危害。 據(jù)研究發(fā)現(xiàn)，60 歲以上人群為急性髓系白血病的高發(fā)人群， 患病率超過(guò)4/10 萬(wàn)，2018 年臨床調(diào)查顯示，新增急性髓系白血病患者中，年齡超過(guò)70 歲以上患者占比35%[1]。 目前臨床治療急性髓系白血病的方式為化療，然而對(duì)于老年患者來(lái)講，因其自身體質(zhì)較弱， 身體各項(xiàng)機(jī)能衰退， 化療耐受性不佳，初始誘導(dǎo)緩解率差，因此早期病死率較高。 近幾年臨床研究發(fā)現(xiàn)， 以低劑量化療治療老年急性髓系白血病不僅能夠達(dá)到良好效果， 同時(shí)能夠有效降低患者不良反應(yīng)，提高患者耐受性，從而降低病死率，延長(zhǎng)患者生存時(shí)間[2]。 該文隨機(jī)選取2016 年1 月—2021 年6 月于如東縣人民醫(yī)院和如皋市人民醫(yī)院接受化療治療的急性髓系白血病老年患者70例進(jìn)行研究，對(duì)比研究標(biāo)準(zhǔn)劑量與低劑量化療的臨床治療效果， 同時(shí)歸納分析影響患者預(yù)后質(zhì)量的相關(guān)因素，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

隨機(jī)選取于如東縣人民醫(yī)院和如皋市人民醫(yī)院接受化療治療的急性髓系白血病老年患者70例進(jìn)行研究，根據(jù)雙盲法對(duì)患者進(jìn)行隨機(jī)分組，對(duì)照組35例，其中男17例，女18例；年齡60～85 歲，平均（74.12±1.33）歲；患者FAB 分型[3]結(jié)果顯示：1例患者為M0 型，2例患者為M1 型，10例患者為M2 型，16例患者為M4 型，6例患者為M5 型。 觀察組35例，其中男18例，女17例；年齡60～85 歲，平均（74.15±1.34）歲；患者FAB 分型結(jié)果顯示：2例患者為M0 型，1例患者為M1 型，11例患者為M2 型，16例患者為M4 型，5例患者為M5 型。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均確診為急性髓系白血病，符合《成人急性髓系白血病中國(guó)診療指南》[4]相關(guān)要求；②患者年齡均超過(guò)60 歲；③患者均同意參與且積極配合該次治療。 排除標(biāo)準(zhǔn)：①合并其他惡性腫瘤疾病患者；②臨床資料不全患者；③抵觸配合研究患者。 兩組患者一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性。研究通過(guò)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)。

1.2 方法

①對(duì)照組化療方案。 為對(duì)照組患者采用正常劑量聯(lián)合化療方案，其中標(biāo)準(zhǔn)化療方案所使用的藥物包括柔紅霉素、阿糖胞苷，前者的給藥劑量為40～60 mg/(m2·d)，用藥3 d；后者的給藥劑量為100 mg/(m2·d)，用藥5～7 d。IA 化療方案所使用的藥物包括去甲氧柔紅霉素、 阿糖胞苷，前者的給藥劑量為8～10 mg/(m2·d)，用藥3～4 d；后者給藥劑量和時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)化療方案完全相同。 TA 化療方案所使用的藥物為吡柔比星、阿糖胞苷，前者的給藥劑量為20 mg/(m2·d)，用藥3 d；后者給藥劑量和時(shí)間與標(biāo)準(zhǔn)化療方案完全相同。 也可采取H A 化療方案，即高三尖杉酯堿4～6 mg/(m2·d)×7 d；阿糖胞苷100～200 mg/(m2·d)×7 d。

②觀察組化療方案。 為觀察組患者采用低劑量聯(lián)合化療方案， 所有方案中涉及的藥物種類和對(duì)照組完全相同，所使用的藥物劑量減少至對(duì)照組的30%～60%，給藥時(shí)間完全相同。

1.3 觀察指標(biāo)

觀察對(duì)比兩組患者治療效果，分為CR（完全緩解，病灶徹底消失，未見新增病灶，持續(xù)時(shí)間超過(guò)4 周）、PR（部分環(huán)節(jié)， 病灶直徑減小超過(guò)30%， 持續(xù)時(shí)間超過(guò)4周）、NR（病情穩(wěn)定或疾病進(jìn)展，病灶直徑增大超過(guò)20%或發(fā)現(xiàn)新病灶）。 總有效率=CR%+PR%。 觀察統(tǒng)計(jì)兩組患者化療后不良反應(yīng)總發(fā)生概率。 歸納患者基本資料，分析影響預(yù)后的相關(guān)因素，主要包括患者性別、年齡、體能狀態(tài)評(píng)分、初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)、初始血紅蛋白等，利用實(shí)時(shí)熒光定量RT-PCR 法對(duì)患者微小殘留病灶WT1基因表達(dá)進(jìn)行檢測(cè)。

1.4 統(tǒng)計(jì)方法

采用SPSS 26.0 統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料以[n(%)]表示，采用χ2檢驗(yàn)，P＜0.05 為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。 以Logistic 進(jìn)行多因素分析。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療效果對(duì)比

兩組患者治療總有效率對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表1。

表1 兩組患者治療效果對(duì)比[n(%)]

2.2 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比

觀察組老年患者化療后不良反應(yīng)總發(fā)生率明顯低于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者不良反應(yīng)對(duì)比[n(%)]

2.3 影響預(yù)后的單因素分析

分析患者預(yù)后相關(guān)因素結(jié)果顯示， 年齡、 體能狀況、初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)、殘留病灶WTI 基因均為影響患者預(yù)后的相關(guān)因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）；而性別、疾病分型、初始血紅蛋白水平與預(yù)后無(wú)直接影響，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），見表3。

表3 影響預(yù)后的單因素分析[n(%)]

2.4 影響預(yù)后的多因素分析

Logistic 分析結(jié)果顯示，年齡、體能狀況、初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)、殘留病灶WTI 基因均為獨(dú)立影響因素，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 影響預(yù)后的多因素分析

3 討論

急性髓系白血病是成年人疾病白血病類病變中發(fā)病率最高的類型之一， 其主要是由于骨髓造血系統(tǒng)當(dāng)中的髓系原始細(xì)胞發(fā)生惡性自我復(fù)制后引發(fā)的病變，其并未單一疾病， 而是包含了所有非淋巴細(xì)胞來(lái)源的急性白血病類病變，因此可將其視為一種疾病群[5-6]。 根據(jù)更加深入的細(xì)胞病理研究顯示， 人體正常的髓系原始細(xì)胞可以在所有分化階段發(fā)生惡性自我復(fù)制， 使得該病癥的復(fù)雜程度進(jìn)一步增加。 目前國(guó)際醫(yī)學(xué)界針對(duì)該病癥的治療仍首推化療方式， 少部分群體可以通過(guò)更換骨髓原始細(xì)胞的方式治療病變，但治愈率極低[7-9]。聯(lián)合化療是急性髓系白血病治療的最主要手段之一，其通過(guò)多種藥物配合的方式提升腫瘤細(xì)胞的抑制效率，其中超過(guò)70%的患者病情可以得到有效緩解，但另有部分緩解后復(fù)發(fā)的情況， 嚴(yán)重者還會(huì)轉(zhuǎn)變?yōu)殡y治性白血病。 老年急性髓系白血病的治療難度更大，其主要是由于老年群體自身機(jī)體功能衰退，免疫功能、代謝功能等也開始逐漸降低， 此時(shí)傳統(tǒng)的化療方式對(duì)該群體的影響越來(lái)越大，因此尋找更加安全、高效的化療手段就成為了重要課題[10]。

國(guó)內(nèi)外臨床研究尚未給出某一種最佳的化療方案， 但近幾年DNA 甲基化藥物的應(yīng)用范圍逐漸擴(kuò)展，也給老年急性髓系白血病患者的治療提供了更多的選擇和途徑。 根據(jù)臨床大數(shù)據(jù)研究顯示，利用標(biāo)準(zhǔn)化療方案下患者的完全緩解率可達(dá)到50%～75%，5 年內(nèi)生存率也能達(dá)到40%左右，但如患者群體為老年人，則完全緩解率在50%以下，無(wú)病生存周期也均低于1 年，只有不足15%的群體可以達(dá)到3 年內(nèi)無(wú)復(fù)發(fā)的情況， 另外還有1/3 的老年患者群體在化療早期機(jī)會(huì)出現(xiàn)死亡情況[11-13]。 即便采用新型化療藥物代替干預(yù)，也暫時(shí)未見整體療效的改善。如單純利用增加藥物劑量的方式，雖然可以更好地殺滅腫瘤細(xì)胞，但對(duì)健康組織的損傷也會(huì)同樣增加，造成患者不耐受度和不良反應(yīng)率異常提升[14]。

根據(jù)近幾年的臨床研究指出， 化療方案已經(jīng)開始向著亞低劑量、低劑量方向發(fā)展，這種降低藥物給藥劑量的方式是已確保完全緩解率的情況， 更好地對(duì)不良反應(yīng)和早期病死率進(jìn)行控制， 但由于研究數(shù)據(jù)相對(duì)較少，因而尚不能完全肯定該化療方案。 根據(jù)該次研究結(jié)果可以看出， 應(yīng)用低劑量的觀察組CR、PR、SD 數(shù)據(jù)和常規(guī)劑量的對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義， 說(shuō)明增加藥量也不能更好地提升臨床治療效果[15]。 相關(guān)研究表明，如選擇持續(xù)性的小劑量化療方案，則可在抑制早期病死率的同時(shí)，確保完全緩解率，產(chǎn)生這一情況的原因在于低劑量化療可以參與到腫瘤細(xì)胞的周期活動(dòng)中，從而緩慢促進(jìn)其凋亡。 加之近幾年醫(yī)療分子學(xué)研究的深入， 研究者發(fā)現(xiàn)了基因組因素異變對(duì)老年急性髓系白血病的預(yù)后效果存在一定的影響， 同時(shí)進(jìn)一步明確了年齡、體能狀況評(píng)分、初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)等均是該病癥的影響因素。 在經(jīng)過(guò)大劑量化療后難以避免地會(huì)出現(xiàn)骨髓抑制的情況，使得人體對(duì)藥物的耐受度下降，而骨髓的造血活性也會(huì)大幅降低，使患者發(fā)生循環(huán)系統(tǒng)、免疫系統(tǒng)等功能障礙[16-17]。 深入研究顯示早期治療階段時(shí)，如患者外周血液中的白細(xì)胞計(jì)數(shù)處于異常上升狀態(tài)，則開展化療后會(huì)使白細(xì)胞的分裂和轉(zhuǎn)化呈現(xiàn)停滯狀態(tài)，很容易引起循環(huán)系統(tǒng)功能障礙，且整體預(yù)后效果也會(huì)造成影響，是導(dǎo)致早期化療死亡的重要原因[18-19]。

從該次研究結(jié)果中可以看出，觀察組患者治療的總有效率為51.43%，而對(duì)照組為57.14%，兩組數(shù)據(jù)間差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，該研究結(jié)果與朱斌等[20]發(fā)表文章結(jié)果減低劑量組患者療效55.0%與標(biāo)準(zhǔn)化療組患者療效65.0%對(duì)比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）相一致，說(shuō)明降低化療藥物劑量雖然也稍微降低了治療總有效率，但總體上無(wú)明顯改變。 同時(shí)觀察組患者化療后不良反應(yīng)率僅為25.71%， 明顯低于對(duì)照組54.29%（P＜0.05），說(shuō)明低劑量化療方案可以有效控制治療過(guò)程中的不良反應(yīng)，提升患者的耐受度。 根據(jù)對(duì)預(yù)后影響因素的研究顯示，患者的年齡、體能狀況、初始白細(xì)胞計(jì)數(shù)、殘留WTI基因均為影響因素，而性別、腫瘤病變分型、初始血紅蛋白含量等則無(wú)明顯影響。 其中，WTI 基因?qū)儆诩毙运柘蛋籽〉闹匾獧z驗(yàn)方式， 該基因的過(guò)度表達(dá)和病情復(fù)發(fā)間存在著密切聯(lián)系， 而化療可以有效控制WTI 基因的表達(dá)。

綜上所述， 標(biāo)準(zhǔn)劑量聯(lián)合化療可以有效緩解和治療急性髓系白血病患者的病情， 而通過(guò)低劑量化療方案也能夠達(dá)到相似的治療效果， 且可有效降低臨床不良反應(yīng)的發(fā)生率。 由此可見低劑量化療方案可以被應(yīng)用于身體素質(zhì)較差、耐受度較低的患者群體中。 同時(shí)需注意各類影響治療效果的影響因素， 在綜合判斷下選擇更加有效、更加安全的治療方案。