康肺合劑聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療對晚期肺腺癌患者CEA、CA199、CYFRA21-1 的影響

牛春茂，張金嶺

1.山東醫(yī)學高等?？茖W校附屬醫(yī)院（臨沂市老年病醫(yī)院）消化內(nèi)科，山東臨沂 276000；2.臨沂市人民醫(yī)院腫瘤科，山東臨沂 276000

肺癌是所有惡性腫瘤中發(fā)生率和病死率較高的疾病，其中肺腺癌是非小細胞肺癌中最為常見的一種，該疾病好發(fā)于女性，但是發(fā)病機制至今尚未明確[1]。 多種臨床資料顯示，該疾病的危險因素主要有慢性肺疾病、職業(yè)接觸、環(huán)境污染、長時間吸煙等[2]。 該疾病發(fā)病初期無特殊癥狀，僅會出現(xiàn)胸悶、低熱、咳嗽等基礎癥狀，一般不會引起患者重視。 隨著病情的發(fā)展和時間的延長，患者感覺身體不適感明顯加重， 但被確診時多數(shù)患者已發(fā)展至中晚期。 晚期患者通常不適用手術治療，最佳治療手段以化療為主， 能夠在一定程度上延長患者生存時間[3]。 常用化療方案主要有長春瑞濱/順鉑、紫杉醇/順鉑、多西他賽/順鉑、吉西他濱/順鉑，多項臨床研究結果顯示，肺腺癌應用培美曲賽/順鉑方案效果顯著[4]。 但是化療易引起腫瘤耐藥，增加復發(fā)和轉移風險。 化療的有效率較低，一般在30%～40%左右，因此有效提升化療效果是現(xiàn)階段臨床研究的重點[5]。 化療聯(lián)合中藥治療是目前最有希望的治療方案，而康肺合劑就是其中一種?；诖?，該次方便選擇2020 年1—12 月在該院進行治療的40例晚期肺腺癌患者為研究對象，對晚期肺腺癌患者應用康肺合劑聯(lián)合培美曲塞、 順鉑化療的療效以及對CEA、CA199、CYFRA21-1 的影響進行分析。 現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

該次研究方便選擇在該院進行治療的40例晚期肺腺癌患者為研究對象，按照隨機表法分成兩組，其中開展培美曲塞、 順鉑化療的20例患者屬于對照組，在對照組基礎上聯(lián)合康肺合劑治療的20例患者屬于研究組。 研究組男9例，女11例；年齡53～69 歲，平均（61.36±4.65）歲；病程6～9 個月，平均（7.25±0.69）個月。對照組男8例、女12例；年齡54～70 歲，平均（62.47±4.28）歲；病程6～8 個月，平均（6.94±0.54）個月。 兩組一般資料對比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)，具有可比性。

納入標準：屬于晚期肺腺癌，且無法開展根治手術治療； 年齡為20～75 歲； 預計生存時間超過3 個月；ECOG 評分＜1 分； 腫瘤病灶經(jīng)MRI 或者CT 測量直徑10 mm；未出現(xiàn)腦轉移；患者均自愿進行研究，且簽訂知情同意書，并獲得醫(yī)院倫理委員會批準。

排除標準： 妊娠哺乳期女性； 不可測量的病灶患者，如骨轉移、彌漫性肝侵犯、腹膜癌性病變、腹水、胸水等；合并其他惡性腫瘤患者；合并主要器官功能衰竭或者嚴重器質性病變患者； 無法控制感染疾病或者內(nèi)科疾病患者；對該次研究所用藥物不耐受患者；中途退出患者。

1.2 方法

對照組：培美曲塞（國藥準字H20080624）500 mg/m2，并加入0.9%氯化鈉溶液（國藥準字H20103632）100 mL，用藥方式為靜脈滴注，滴注時間需在30 min 以上，第1天應用；順鉑（國藥準字H20023460）75 mg/m2，用藥方式為靜脈滴注，1 次/d， 第1～3 天使用。 21 d 為1 個周期，持續(xù)治療2 個周期。 化療期間為改善血液毒性和預防過敏，予以患者地塞米松（國藥準字H44024618）、苯海拉明（國藥準字H42021982）、葉酸（國藥準字H32023302）、維生素B12（國藥準字H13023422）。

研究組：化療方式、改善血液毒性和預防過敏同對照組，在此基礎上聯(lián)合康肺合劑，藥方成分主要有太子參15 g、人參15 g、北沙參15 g、女貞子20 g、白術15 g、黃芪20 g、麥冬15 g、絞股藍15 g、龍葵30 g、白花蛇舌草30 g、半枝蓮30 g、夏枯草15 g、魚腥草15 g、桑白皮15 g、浙貝母20 g、莪術12 g。 以上藥物使用500 mL 冷水浸泡30 min， 文火慢煎20～30 min， 獲得200～250 mL 藥汁,每天分早晚服用，用藥后臥床休息30～60 min。 患者持續(xù)治療至化療結束。

1.3 觀察指標

療效評價：結合RESIST 實體瘤療效評價標準[6]對治療效果進行評價,病灶增加超過20%為進展(PD)；病灶增大未達20%，或者縮小未達30%為穩(wěn)定(SD)；病灶縮小超過30%， 并能夠保持1 個月以上為部分緩解(PR)； 病灶消失， 并能夠維持1 個月以上為完全緩解(CR)。 SD+PR+CR=疾病控制(DCR)，客觀有效(ORR)=PR+CR。 治療前后采集患者5 mL 空腹靜脈血， 靜置60 min 后以3 000 r/min 的轉速離心處理15 min， 獲得上層血清檢測糖類抗原199(CA199)、細胞角質素片段抗原21-1（CYFRA21-1）、癌胚抗原(CEA)。 治療前后檢測免疫球蛋白水平，包括IgM、IgG、IgA。 治療前后檢測炎性因子水平，包括白介素-6(IL-6)、C 反應蛋白(CRP)、腫瘤壞死因子α（TNF-α）。 記錄患者骨髓抑制、貧血、消化道反應、白細胞減少、肝功能損害的發(fā)生詳情。

1.4 統(tǒng)計方法

采用SPSS 24.0 統(tǒng)計學軟件進行數(shù)據(jù)分析，計量資料采用（±s）表示，組間差異比較進行t 檢驗；計數(shù)資料采用頻數(shù)和百分比（%）表示，組間差異比較進行χ2檢驗。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 兩組患者治療有效率對比

研究組的ORR 70.0%、DCR 90.0%均顯著高于對照組的ORR 35.0%、DCR 60.0%， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表1。

表1 兩組患者治療有效率對比

2.2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物對比

治療后， 兩組CA199、CYFRA21-1、CEA 水平均較治療前降低， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）， 且研究組CA199、CYFRA21-1、CEA 水平低于同期對照組， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表2。

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物對比（±s）

表2 兩組患者治療前后血清腫瘤標志物對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別CA199(U/mL)治療前 治療后CYFRA21-1(ng/mL)治療前 治療后CEA(ng/mL)治療前 治療后研究組（n=20）對照組（n=20）t 值P 值74.26±9.57 74.51±9.44 0.083 0.934(32.03±4.55)*(46.12±7.81)*6.971＜0.001 4.50±1.31 4.47±1.29 0.073 0.942(1.69±0.41)*(2.58±0.60)*5.477＜0.001 12.35±3.47 12.07±3.52 0.253 0.801(5.36±1.19)*(7.17±1.08)*5.037＜0.001

2.3 兩組患者治療前后炎性指標對比

治療后， 兩組IL-6、CRP、TNF-α 水平均較治療前降低， 差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）， 且研究組IL-6、CRP、TNF-α 水平低于同期對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。 見表3。

表3 兩組患者治療前后炎性指標對比（±s）

表3 兩組患者治療前后炎性指標對比（±s）

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別IL-6（ng/L）治療前 治療后CRP(mg/L)治療前 治療后TNF-α(μg/L)治療前 治療后研究組（n=20）對照組（n=20）t 值P 值120.14±14.25 119.25±15.68 0.188 0.852(39.84±3.54)*(60.14±5.57)*13.756＜0.001 43.19±5.01 44.41±4.55 0.806 0.425(14.56±2.24)*(16.69±2.22)*3.020 0.005 4.21±0.39 4.36±0.45 1.127 0.267(1.45±0.11)*(2.16±0.13)*18.646＜0.001

2.4 兩組患者治療前后免疫球蛋白對比

治療后， 兩組IgM、IgG、IgA 水平均較治療前升高，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05），且研究組IgM、IgG、IgA 水平高于同期對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）。見表4。

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白對比[（±s），g/L]

表4 兩組患者治療前后免疫球蛋白對比[（±s），g/L]

注：與同組治療前比較，*P＜0.05

組別IgM治療前 治療后IgG治療前 治療后IgA治療前 治療后研究組（n=20）對照組（n=20）t 值P 值1.28±0.17 1.31±0.19 0.526 0.602(2.92±0.28)*(1.98±0.36)*9.217＜0.001 8.79±0.75 8.65±0.71 0.606 0.548(16.98±2.31)*(13.01±0.19)*7.660＜0.001 0.88±0.14 0.89±0.16 0.210 0.835(2.41±0.22)*(1.68±0.32)*8.407＜0.001

2.5 兩組患者不良反應對比

兩組骨髓抑制、貧血、消化道反應、白細胞減少、肝功能損害的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。見表5。

表5 兩組患者不良反應對比[n(%)]

3 討論

近幾年肺癌患病比例明顯攀升， 其中占比最高的為非小細胞肺癌，大致為80%左右，肺腺癌屬于非小細胞肺癌中的一種病理亞型， 與鱗狀細胞肺癌有較大差異，其主要起病于支氣管黏膜上皮[6-7]。 患病初始階段患者無顯著表現(xiàn)，大部分患者確診時已發(fā)展至中晚期，而晚期患者喪失最佳手術時機， 為延長生存時間需開展化療。 目前臨床針對惡性腫瘤常用鉑類藥物，其中順鉑應用率較高，其效果與卡鉑相同，屬于非特異性藥物，能夠與DNA 交聯(lián)對其復制進行抑制，進而有效阻止癌細胞增殖，然而單獨應用該藥效果欠佳，臨床常進行聯(lián)合治療，以延緩病情的進一步發(fā)展[8]。 培美曲塞屬于抗葉酸制劑，該藥物具有吡咯嘧啶基團，主要是對細胞中正常代謝的葉酸進行破壞， 對細胞復制和生長進行抑制[9]。 相關研究顯示，該藥物能夠對甘氨酰胺核苷酸甲酰轉移酶、二氫葉酸還原酶、胸苷酸合成酶的相關活性進行有效抑制，進而阻止葉酸的合成，產(chǎn)生多靶點抗葉酸功效，以阻止癌細胞的代謝與合成[10]。 另有研究證實，該藥物能夠體外抑制NCI-H2052 和MSTO-211H 間皮瘤細胞的生長發(fā)育， 此外，MSTO-211H 間皮瘤細胞研究發(fā)現(xiàn)，順鉑聯(lián)合培美曲塞具備協(xié)同作用[11]。 基于兩種藥物聯(lián)合應用的多重優(yōu)點， 臨床中針對晚期肺腺癌常用順鉑聯(lián)合培美曲塞進行化療。

多項臨床研究發(fā)現(xiàn)， 順鉑與培美曲塞聯(lián)合化療有效率不高， 需要結合其他藥物抑制癌細胞的轉移和增殖，中藥結合化療成效顯著[12]。 因此該次研究選擇順鉑、培美曲塞化療聯(lián)合康肺合劑用于晚期肺腺癌患者，結果顯示， 研究組的ORR 70.0%、DCR 90.00%均顯著高于對照組的ORR 35.0%、DCR 60.0%（P＜0.05）。 可見化療聯(lián)合中藥治療的療效顯著， 能夠有效延緩腫瘤的生長和增殖。 肺癌在中醫(yī)學角度上屬于 “癥積”“勞瘵”“喘咳” 范疇，主要是氣滯、血瘀、痰凝，熱毒久而成癥，以氣陰兩虛、痰毒瘀滯兩種類型最為常見[13]。 發(fā)病機制則是內(nèi)積邪毒，痰氣互結，氣機受阻，痰毒郁結成塊，此外肺部嬌弱，邪實正虛，傷陰耗氣[14]。 疾病進展至晚期常見氣陰兩虛，而化療損傷正氣，減弱抵抗功能，邪去正虛。 而在化療的基礎上應用康肺合劑， 可扶正祛邪、 清熱解毒。 藥方中的太子參具備益氣生津、健脾潤肺作用；人參有補脾益肺、滋補元氣之功；北沙參存在養(yǎng)陰清肺作用；女貞子有滋補肝腎功效；白術有燥濕利水、益氣健脾作用；黃芪可固表益氣、補氣養(yǎng)血、排毒利尿；麥冬可潤肺止咳、滋陰生津，以上諸藥大劑量聯(lián)合使用可益氣養(yǎng)陰、祛邪扶正。 絞股藍可清熱解毒、益氣化痰；龍葵可清熱解毒、活血消腫；白花蛇舌草可清熱解毒；半枝蓮能化瘀活血、清熱解毒；夏枯草可散結消腫、清肝瀉火；魚腥草存在消癰排膿、清熱解毒作用；桑白皮有瀉肺平喘作用；浙貝母可清熱化痰、止咳散結之功；莪術可消積止痛、活血化瘀，以上藥物聯(lián)合應用可清熱解毒、活血化瘀、化痰軟堅，此外可同時起到扶正祛邪功效。 該次研究顯示， 治療后研究組CA199、CYFRA21-1、CEA水平分別為（32.03±4.55）U/mL、（1.69±0.41）ng/mL、（5.36±1.19）ng/mL，低于同期對照組（46.12±7.81）U/mL、（2.58±0.60）ng/mL、（7.17±1.08）ng/mL（P＜0.05）。 治療后研究組IL-6、CRP、TNF-α 水平低于同期對照組（P＜0.05）。 治療后研究組IgM、IgG、IgA 水平分別為（2.92 ±0.28）、（16.98±2.31）、（2.41±0.22）g/L，高于同期對照組（1.98±0.36）、（13.01±0.19）、（1.68±0.32）g/L（P＜0.05）。可見在化療基礎上聯(lián)合康肺合劑， 能夠降低患者腫瘤標志物水平，緩解炎性反應，同時還有助于提升免疫能力。 陳艷等[15]將88例肺腺癌患者隨機分為兩組，對照組給予單純化療，觀察組給予化療加中藥制劑康萊特治療，結果顯示，治療后觀察組CEA（29.88±7.07）μg/L 顯著低于對照組（40.36±11.26）μg/L，IgM（1.52±0.30）g/L 顯著高于對照組（1.30±0.21）g/L，與該研究結果一致。 現(xiàn)代藥理學研究顯示，人參輔助治療癌癥，可提升機體免疫力，抵抗癌細胞，抑制癌細胞增殖，延緩其擴大和生長，此外還有助于緩解化療藥物對白血球的影響； 北沙參可增加T 細胞比值和淋巴細胞轉化率， 增加抗體存于體內(nèi)時間，提升免疫能力和正氣；女貞子可提高T 淋巴細胞作用，影響細胞免疫功能，還具有抗炎、抗癌、抗突變、抗癌作用；白術能調節(jié)胃腸系統(tǒng)、抑制癌細胞；黃芪中的黃酮類、皂苷類、多糖調節(jié)免疫，加強自由基清除能力，并起到抗腫瘤作用；麥冬可提升免疫功能；絞股藍有提升免疫功能、抗腫瘤作用；龍葵能人體調節(jié)免疫，起到抗炎作用；白花蛇舌草有抗腫瘤和抗菌消炎功效；半枝蓮抗癌、抑菌、調節(jié)免疫功效；夏枯草有抗炎作用；魚腥草有鎮(zhèn)痛、抗病毒、抗菌作用；浙貝母有鎮(zhèn)痛、鎮(zhèn)咳、鎮(zhèn)靜作用；莪術能抗菌、抗腫瘤。 以上藥物的藥理學顯示，康肺合劑有調節(jié)免疫、抗炎、抗腫瘤作用[16-19]。 該研究結果還顯示，兩組骨髓抑制、貧血、消化道反應、白細胞減少、肝功能損害的發(fā)生率相比，差異無統(tǒng)計學意義（P>0.05）。 說明在培美曲塞、順鉑化療方案的基礎上聯(lián)合康肺合劑在提升化療療效的同時并沒有明顯增加化療相關毒副作用。

綜上所述，康肺合劑聯(lián)合培美曲塞、順鉑化療治療晚期肺腺癌患者的效果較好，同時還能夠降低血清腫瘤標志物、炎癥因子水平，改善免疫功能，其安全性較高。