老年基因野生型非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液引流灌注聯(lián)合PD-1抑制劑的療效及安全性分析

范仁亮

福建省南平市第一醫(yī)院腫瘤內(nèi)科，福建南平 353000

肺癌起源于支氣管黏膜或腺體，根據(jù)國家腫瘤登記中心發(fā)表的統(tǒng)計文章顯示，2014年全國惡性腫瘤的發(fā)病率為235.23/10萬人，肺癌排列首位，發(fā)病率具有男性高于女性、農(nóng)村高于城市等特點。2015—2019年肺癌發(fā)病率逐漸降低，但是女性患者逐漸增加，可能與職業(yè)危險因此相關(guān)，已經(jīng)極大威脅患者身心健康[1]。有數(shù)據(jù)顯示，超過50%的非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）合并胸腔惡性積液(MPE)，該類患者胸腔積液較多對肺部擴(kuò)張造成擠壓，影響心肺功能的同時極易出現(xiàn)肺不張而影響生命安全[2]。NSCLC合并胸腔積液患者手術(shù)治療獲益較少，臨床目的在于減輕患者胸悶、呼吸困難等癥狀，該類患者以局部治療為主，例如胸腔鏡引流、化學(xué)藥物及生物免疫制劑等。胸腔閉式引流能夠有效改善肺癌合并胸腔積液患者臨床胸悶及持續(xù)性呼吸困難等癥狀，但是存在胸腔積液再生及增加蛋白質(zhì)流失，影響患者免疫功能等缺點，因此需要合并其他方法進(jìn)行治療[3-4]。程序性死亡分子1（programmed death-1,PD-1）是載凋亡T細(xì)胞雜交瘤中被發(fā)現(xiàn)的免疫球蛋白家族的結(jié)構(gòu)域，能夠結(jié)合其配體促進(jìn)惡性腫瘤免疫逃逸作用[5]。NSCLC患者中通過抗PD-1能夠增加患者臨床療效，納武利尤單抗注射液是PD-1抑制劑已記載我國臨床中，但是響應(yīng)率僅為20%～40%，還未得到廣泛應(yīng)用[6]。因此，該文方便收集2018年7月—2020年7月該院120例老年基因野生型非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液患者采用不同治療方法觀察對療效的研究為臨床治療方法提供參考依據(jù)?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

方便收集該院住院治療的120例老年基因野生型非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①所有患者均經(jīng)組織及細(xì)胞病理性診斷為EGFR野生型NSCLC TNM分期IV期；②經(jīng)胸部CT及超聲證實存在胸腔積液；③胸水細(xì)胞檢測為陽性；④生存時間＞3個月；⑤30 d內(nèi)未進(jìn)行相似治療；⑥血、尿常規(guī)、肝功及心電正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：①對該研究選擇任何藥物成分過敏者；②肝臟功能及心臟功能障礙者；③認(rèn)知障礙及精神疾病者；④已行胸腔積液治療者；⑤同時參與其他臨床項目研究者。按照隨機(jī)數(shù)字法將120患者分為引流組、聯(lián)合組，各60例，所有患者均進(jìn)行經(jīng)B超定位后行胸腔閉式引流術(shù)，聯(lián)合組在上述治療方案上采用3 mg/dg納武利尤單抗注射液治療，引流組年齡（73.02±5.52）歲，聯(lián)合組年齡（72.90±5.63）歲，兩組患者一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（t=0.118，P=0.906），具有可比性。見表1。所有患者及家屬均了解該文研究并簽署知情同意書，且經(jīng)該院倫理委員會審批標(biāo)準(zhǔn)。

表1 兩組患者一般資料比較

1.2 方法

兩組患者均進(jìn)行胸腔置管閉式引流?；颊呔扇◎T跨位，超聲下進(jìn)行胸腔穿刺定位，局部麻醉后，導(dǎo)管氣頂部依次做5個小孔，間距1 cm，超聲下進(jìn)行穿刺當(dāng)胸腔積液涌入注射器時停止，患者吸氣屏息后將針芯拔出，深靜脈導(dǎo)管置針達(dá)到胸腔約15 cm時拔出針套及導(dǎo)絲，導(dǎo)管外連接三通閥，敷貼封閉穿刺點，連接輸注器同時連接無菌負(fù)壓引流器，連接妥當(dāng)后打開三通引流，引流24 h以上并經(jīng)超聲證實引流干凈后，采用50 mg順鉑（國藥準(zhǔn)字H37020524）+100萬U的白細(xì)胞介素-2（國藥準(zhǔn)字S10970019）注入胸腔后拔管。聯(lián)合組患者后靜脈注射100 mg/10 mL的納武利尤單抗注射液（國藥準(zhǔn)字S20180014），持續(xù)靜脈滴注60 min，1次/2周，治療6周。

1.3 觀察指標(biāo)

臨床療效：對兩組患者胸腔積液療效評價指標(biāo)參要WHO癌性滲透療效評價[7]，完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、緩解（SD）及進(jìn)展（SD），分別表現(xiàn)為胸腔積液完全消失時間超過28 d；胸腔積液量減少＞1/2時間超過28 d；胸腔積液量減少＜1/2時間超過28 d；胸腔積液增加?？傆行?（CR例數(shù)+PR例數(shù)）/總例數(shù)×100.00%。

流式細(xì)胞儀檢測體液免疫指標(biāo)：治療前后，抽取肘部外周血2 mL，放入抗凝無菌EP管中，采用PBS稀釋1∶1，在DMEM培養(yǎng)基中將淋巴細(xì)胞濃度調(diào)整為2×106個，30 min加入CD4+、CD8+、CD4+/CD8+抗體，采用流式細(xì)胞儀分析。

血清VEGF、腫瘤標(biāo)志物CYFRA21-1及SCC檢測：兩組患者治療前后分別抽取前臂靜脈血4 mL，放入離心管中在3 000 r/min（半徑為10 cm）的離心機(jī)中分離上清液，采用雙抗體夾心ELISA法按照說明書檢測VEGF、CYFRA21-1及SCC水平。

不良反應(yīng)：記錄兩組患者治療過程中出現(xiàn)皮疹、發(fā)熱、疲乏、惡心嘔吐及胸腔感染等，計算發(fā)生率。

1.4 統(tǒng)計方法

2 結(jié)果

2.1 兩組患者胸腔積液臨床療效比較

引流組患者胸腔積液臨床有效率為68.33%低于聯(lián)合組胸腔積液臨床有效率88.33%，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.070，P＜0.05），見表2。

表2 兩組患者胸腔積液臨床療效比較[n(%)]

2.2 兩組患者治療前后體液免疫功能比較

治療前，兩組患者免疫功能比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后CD4+及CD4+/CD8+水平均升高，CD8+降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且與引流組相比，聯(lián)合組患者CD4+及CD4+/CD8+水平升高，CD8+降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表3。

表3 兩組患者治療前后體液免疫功能比較（±s)

表3 兩組患者治療前后體液免疫功能比較（±s)

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2.3 兩組患者治療前后血清VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比較

治療前，兩組患者外周血VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）；治療后兩組患者VEGF及CYFRA21-1及SCC水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），且與引流組相比，聯(lián)合組VEGF及CYFRA21-1及SCC水平降低，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），見表4。

表4 兩組患者治療前后VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比較（±s)

表4 兩組患者治療前后VEGF及CYFRA21-1及SCC水平比較（±s)

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2.4 兩組患者不良反應(yīng)比較

引流組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為48.33%（29/60）高于聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率25.00%（15/60），差異有統(tǒng)計學(xué)意義（χ2=7.033，P＜0.05），見表5。

表5 兩組患者不良反應(yīng)比較

3 討論

非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）是一種發(fā)病率及病死率均較高的惡性腫瘤疾病，多數(shù)患者確診時已是局部晚期，錯過最佳治療時機(jī)影響患者預(yù)后。相關(guān)研究表示，肺癌發(fā)生發(fā)展與相關(guān)基因突變發(fā)揮促癌作用相關(guān)，EGFR可以在細(xì)胞表面被檢測，是一種跨膜糖蛋白，是細(xì)胞生長調(diào)節(jié)因子，當(dāng)EGFR基因發(fā)生突變時腫瘤細(xì)胞增殖不受控制，發(fā)生持續(xù)性增殖，導(dǎo)致惡性轉(zhuǎn)化[8]。EGFR突變型NSCLC患者目前臨床治療主要以分子靶向治療為主，且目前在相關(guān)病例中靶向EGFR已經(jīng)成為一線治療方法。相關(guān)研究證實，NSCLC患者中惡性胸腔積液發(fā)生率顯著升高，這與肺癌患者胸膜受到腫瘤侵犯增加胸膜通透性而促使大量蛋白滲透液進(jìn)入胸腔進(jìn)一步增加肺部毛細(xì)血管而增加胸腔積液的發(fā)生有關(guān)[9]。文獻(xiàn)證實，NSCLC合并胸腔積液的患者更易發(fā)生EGFR基因突變，可共同推進(jìn)病情惡化[10]。

該文研究表示，引流組患者胸腔積液臨床有效率為68.33%低于聯(lián)合組胸腔積液臨床有效率88.33%，說明胸腔置管閉式引流聯(lián)合PD-1抑制劑能夠增加EGFR野生型NSCLC合并胸腔積液患者臨床療效。胸腔閉式引流能夠通過中心靜脈導(dǎo)管與引流袋相互連接，降低對胸膜腔穿刺，并可長時間引流而減少多次穿刺造成的損傷。汪曉宇等[11]研究表示，胸腔閉式引流能夠降低肺癌胸腔積液，但是存在胸腔積液易再生特點，降低患者免疫功能。對EGFR野生型NSCLC患者以往多采用化療藥物治療，但是效護(hù)達(dá)到平臺期，采用靶向基因治療的方法有利于提高患者治療效果。PD-1屬于免疫球蛋白家族成員，多在免疫細(xì)胞表面中表達(dá)，在肺癌患者中表達(dá)升高能夠結(jié)合PD-1配合在免疫功能中發(fā)揮負(fù)向調(diào)控作用。納武利尤單抗注射液作為抗PD-1藥物已經(jīng)進(jìn)入多項臨床研究，能夠提高晚期肺癌患者生存獲益[12]。相關(guān)研究表示，肺癌中PD-1與肺癌患者臨床病例特征存在關(guān)聯(lián)，認(rèn)為PD-1能夠推動惡性胸腔積液發(fā)生惡化，認(rèn)為通過靶向抑制PD-1后能夠減少其表達(dá)而提高患者免疫功能，減少胸腔積液復(fù)發(fā)[13]。

該文研究表示，聯(lián)合組患者免疫功能升高，VEGF及血清腫瘤標(biāo)志物水平降低，說明胸腔置管閉式引流聯(lián)合PD-1抑制劑能夠通過增加EGFR野生型NSCLC合并胸腔積液患者免疫功能的同時發(fā)揮抗腫瘤作用。NSCLC合并胸腔積液患者進(jìn)行胸腔置管閉式引流過程中加入順鉑及白細(xì)胞介素-2等制劑能夠使藥物直接作用于癌細(xì)胞發(fā)揮殺滅作用，進(jìn)而降低腫瘤生成，增加免疫功能[14]。在NSCLC合并胸腔積液發(fā)展過程中PD-1能夠通過介導(dǎo)依賴機(jī)制而促進(jìn)癌細(xì)胞發(fā)生免疫逃逸。通過流式細(xì)胞儀檢測NSCLC患者外周血中CD4+及CD4+/CD8+降低，CD8+升高，說明腫瘤細(xì)胞逃避免疫監(jiān)視，而當(dāng)抑制PD-1水平后T淋巴細(xì)胞可恢復(fù)正常[15]。NSCLC合并胸腔積液患者血清中VEGF升高，在疾病發(fā)展過程中全程表達(dá)而增加腫瘤新生血管形成。納武利尤單抗注射液作為PD-1抑制劑能夠通過恢復(fù)增加肺癌患者免疫效果，對癌細(xì)胞進(jìn)行有效殺傷而減少腫瘤負(fù)荷，進(jìn)一步抑制VEGF水平[16]。包曉燕等[17]研究表示，基于化療基礎(chǔ)上對肺癌患者采用PD-1抑制劑干預(yù)能夠強(qiáng)加腫瘤細(xì)胞免疫原型發(fā)揮抗腫瘤免疫反應(yīng)，從而降低CYFRA21-1及SCC水平。該文研究表示，引流組患者不良反應(yīng)的發(fā)生率為48.33%（29/60）高于聯(lián)合組患者不良反應(yīng)發(fā)生率25.00%（15/60），說明PD-1抑制劑不良反應(yīng)較小，安全性較好。NSCLC合并胸腔積液患者經(jīng)胸腔灌注后會出現(xiàn)乏力、發(fā)熱及惡心嘔吐等反應(yīng)，因此臨床需要通過結(jié)合生物免疫制劑發(fā)揮減毒作用。PD-1抑制劑屬于免疫抑制劑，安全性較高，耐受性較好，能夠減少不良反應(yīng)產(chǎn)生。沈仕俊等[18]研究表示，PD-1抑制劑能夠顯著改善肺腺癌患者臨床療效，安全性較高的同時增加生存率。

綜上所述，胸腔置管閉式引流聯(lián)合PD-1抑制劑能夠增加基因野生型非小細(xì)胞肺癌合并胸腔積液患者療效，不良反應(yīng)較少，值得推廣。