rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉超早期治療對(duì)急性腦梗死患者的影響

劉麗芳

(南方醫(yī)科大學(xué)南海醫(yī)院，廣東 佛山 528000)

急性腦梗死是一種病因復(fù)雜，病生理過(guò)程復(fù)雜的臨床常見的腦血管危急重癥, 是指腦血供突然中斷后導(dǎo)致的腦組織壞死。它以中老年人為主要發(fā)病群體,但近幾年持續(xù)呈現(xiàn)低齡化的趨勢(shì)，具有發(fā)病率高、致殘率高、致死率高等特點(diǎn)[1-2]。由于其高危性、普遍性、低齡化趨勢(shì)性，急性腦梗死的治療一直是醫(yī)療熱點(diǎn)。此外，由于其驟發(fā)性，及時(shí)治療和早期治療尤為重要。

rt-PA(重組組織纖溶酶原激活劑)靜脈溶栓治療是最常見的治療急性腦梗死的方法之一，可以溶解現(xiàn)有血栓的同時(shí)抑制新血栓的形成，從而恢復(fù)或改善腦部血流情況，改善腦動(dòng)脈缺血，改善患者的腦功能并糾正不可逆損傷[3-4]。依達(dá)拉奉作為一種脂溶性新型腦神經(jīng)保護(hù)劑，可以快速到達(dá)腦組織，通過(guò)清除血液中的自由基來(lái)抑制神經(jīng)元氧化損傷，從而減輕腦組織水腫，損傷和缺血狀況[5-6]。急性腦梗死超早期治療即在發(fā)病6 h內(nèi)實(shí)施治療。使用超早期治療理論上可以最大程度上預(yù)防和減少神經(jīng)元與脂質(zhì)的不可逆性氧化損傷，同時(shí)盡早清除血液中存在的栓塊。本文對(duì)2017年8月～2019年2月我院收治的68例急性腦梗死患者分別采取rt-PA靜脈溶栓與依達(dá)拉奉超早期聯(lián)合療法和rt-PA靜脈溶栓超早期單一療法，觀察聯(lián)合療法和單一療法對(duì)急性腦梗死的治療效果和不良反應(yīng)，對(duì)比分析聯(lián)合療法是否是一種安全有效、值得推廣的新型療法?，F(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取本院2017年8月～2019年2月期間收治的68例急性腦梗死患者，隨機(jī)將其分為試驗(yàn)組和對(duì)照組，每組34例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①年齡20～70歲；②首次發(fā)病，病程<4.5 h；③由主治以上級(jí)別?？漆t(yī)師，通過(guò)頭顱CT或頭顱MRI檢查確診為急性腦梗死；④事先告知患者治療方式并獲得患者及其家屬的書面同意。排除標(biāo)準(zhǔn)：①存在嚴(yán)重意識(shí)障礙和嚴(yán)重并發(fā)癥癥狀；②有腦出血、腦腫瘤、血管畸形及嚴(yán)重心腎疾病；③對(duì)依拉達(dá)奉過(guò)敏或1個(gè)月內(nèi)服用過(guò)依拉達(dá)奉拮抗劑者；④有rt-PA靜脈溶栓禁忌證者；⑤病程超過(guò)4.5 h；⑥有尿毒癥、嚴(yán)重酸中毒、嚴(yán)重眼部疾病和嚴(yán)重肝功能障礙等核磁共振影像學(xué)禁忌者；⑦患有嚴(yán)重精神疾病者；⑧處于妊娠狀態(tài)的女性患者；⑨患有小細(xì)胞肺癌及其他癌癥的患者；⑩任何其他診斷治療禁忌者；治療方式未獲得患者及其家屬的書面同意。兩組年齡、性別、平均病程、合并癥程度和平均體重等一般資料的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。詳見表1。

表1 患者的一般情況資料

1.2治療方法：對(duì)照組采用單純r(jià)t-PA靜脈溶栓療法。將rt-PA(Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. KG生產(chǎn))，按0.9 mg/kg(最大劑量為90 mg)加入100 ml 0.9% NaCl溶液中靜脈滴注，其中10%在最初1 min內(nèi)靜脈推注，其余持續(xù)滴注1 h，用藥期間及用藥24 h內(nèi)嚴(yán)密監(jiān)護(hù)患者。此外，對(duì)照組接受0.9% NaCl溶液100 ml靜脈滴注0.5 h，2次/d。

試驗(yàn)組接受與對(duì)照組同樣的rt-PA靜脈溶栓治療。此外，患者入院后，病程還未到6 h，立即將依達(dá)拉奉注射液(福建天泉藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn))30 mg用100 ml 0.9% NaCl溶液稀釋后快速靜脈滴注0.5 h，2次/d。

兩組患者均連續(xù)治療14 d。

1.3觀察指標(biāo)：對(duì)比兩組患者治療前后以下四項(xiàng)觀察指標(biāo)的變化，四項(xiàng)指標(biāo)均達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)即為治愈；四項(xiàng)指標(biāo)有一項(xiàng)以上未達(dá)到治愈標(biāo)準(zhǔn)且達(dá)到無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)的指標(biāo)數(shù)<2即為有效；四項(xiàng)指標(biāo)有兩項(xiàng)以上達(dá)到無(wú)效標(biāo)準(zhǔn)即視為無(wú)效?？傆行?(治愈+有效)÷總例數(shù)×100%。四項(xiàng)觀察指標(biāo)如下。

1.3.1NIHSS評(píng)分：美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表(NIHSS)是一種公認(rèn)的較為客觀地反映患者實(shí)際病情的評(píng)估方式，用于急性腦卒中治療研究評(píng)估神經(jīng)功能缺失情況，是目前世界上較通用、簡(jiǎn)明易行的腦卒中評(píng)價(jià)量表，較客觀，操作性強(qiáng)。NIHSS評(píng)估總分為42分,包含意識(shí)、水平凝視功能、視野、面肌、上肢肌力、下肢肌力、共濟(jì)運(yùn)動(dòng)、感覺、語(yǔ)言、構(gòu)音和忽視等11個(gè)方面。由于患者病情最為嚴(yán)重時(shí)已經(jīng)失去意識(shí)，無(wú)法配合運(yùn)動(dòng)檢查，故最高分為40分。NIHSS分?jǐn)?shù)與神經(jīng)功能缺損程度正相關(guān)。于治療前及治療結(jié)束后對(duì)患者進(jìn)行NIHSS得分評(píng)估：治愈：NIHSS評(píng)分降低>50%, 病殘程度為0級(jí)；有效：NIHSS評(píng)分減少在20%～50%, 病殘程度為1～3級(jí)；無(wú)效：NIHSS評(píng)分變化<20%。

1.3.2顱內(nèi)壓：顱內(nèi)壓即顱腔內(nèi)腦脊液的壓力。在治療前及治療結(jié)束后采用MICP-KZ10A顱內(nèi)壓無(wú)創(chuàng)檢測(cè)分析儀(重慶名希醫(yī)療器械有限公司)對(duì)患者進(jìn)行顱內(nèi)壓檢測(cè)。使患者平躺，使用醫(yī)用酒精擦拭清洗患者的頭皮和額頭，將接地電極置于患者眉心，參考電極置于患者前額，將兩個(gè)頭皮電極分別置于左右枕葉區(qū)，使患者帶上眼罩并自然閉眼后開機(jī)進(jìn)行顱內(nèi)壓檢測(cè)。

使用無(wú)創(chuàng)檢測(cè)分析儀檢測(cè)顱內(nèi)壓具有以下注意事項(xiàng)：①檢測(cè)期間需確保儀器附近無(wú)強(qiáng)磁干擾，無(wú)腐蝕性氣/液體和強(qiáng)烈震源；②檢測(cè)期間，室內(nèi)溫度區(qū)間應(yīng)為15～40℃,超出此溫度區(qū)間會(huì)影響儀器的精確度和使用壽命；③檢測(cè)期間，室內(nèi)應(yīng)保持柔和的燈光和安靜的環(huán)境；④儀器必須由受過(guò)訓(xùn)練的專業(yè)醫(yī)師使用。療效判定：治愈：患者顱內(nèi)壓恢復(fù)到60～180 mm H2O區(qū)間內(nèi)；有效: 患者顱內(nèi)壓恢復(fù)到180～310 mm H2O區(qū)間內(nèi)；無(wú)效：患者顱內(nèi)壓治療后仍然高于310 mm H2O。

1.3.3NSE水平和CRP水平：NSE高濃度存在于神經(jīng)細(xì)胞、神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞以及腫瘤細(xì)胞中，是糖酵解途徑中重要的烯醇化酶[7-8]。急性腦梗死患者大腦組織處于缺血缺氧微環(huán)境中，因此有大量神經(jīng)元壞死，刺激NSE從神經(jīng)元中釋放并通過(guò)腦脊液進(jìn)入血液。因此，血清中NSE水平可以一定程度上反應(yīng)神經(jīng)損毀程度和急性腦梗死好轉(zhuǎn)程度，是一種良好的急性腦梗死癥狀的檢測(cè)參數(shù)[7]。CRP是一種急性反應(yīng)蛋白，自身參與多種疾病的生理及病理過(guò)程并對(duì)抗體、補(bǔ)體、細(xì)胞因子和免疫細(xì)胞都具有一定的調(diào)節(jié)功能[9]。急性腦梗死形成的血栓可以刺激炎性細(xì)胞分泌CRP[9]，因此血清CRP水平一定意義上可以作為急性腦梗死治療效果的評(píng)估參數(shù)。

在治療前后，清晨8：00抽取患者空腹?fàn)顟B(tài)下5 ml靜脈血，- 80℃冰箱中靜置保存4 h后，將凝固的靜脈血離心15 min(2 500 r/min)獲得血清，用試劑盒(購(gòu)于南京凱基生物科技有限公司)測(cè)量血清中的NSE水平和CRP水平。

NSE水平臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈：患者NSE水平恢復(fù)到≥5 mg/L以下；有效: 患者NSE水平<8 mg/L但>5 mg/L；無(wú)效: 患者NSE水平依然≥8 mg/L。

CRP水平臨床療效判定標(biāo)準(zhǔn)：治愈: 患者CRP水平<9 mg/L以下；有效: 患者CRP水平恢復(fù)到9～15 mg/L；無(wú)效：患者CRP水平仍然>15 mg/L。

1.3.4不良反應(yīng)發(fā)生率:在治療結(jié)束后向兩組患者分發(fā)不良反應(yīng)調(diào)查表，在患者出院前回收此表，并統(tǒng)計(jì)兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生率。

2 結(jié)果

2.1兩組NIHSS評(píng)分治療前后比較:治療前，試驗(yàn)組平均NIHSS評(píng)分為(16.66±3.00)分,對(duì)照組為(15.88±2.87)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，試驗(yàn)組NIHSS評(píng)分為(12.26±2.16)分,對(duì)照組為(11.81±1.87)分，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。與治療前相比，兩組NIHSS評(píng)分均顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)下，試驗(yàn)組治愈率35.29%(12/34)，有效率29.41%(10/34)，總有效率64.71%(22/34)，無(wú)效率35.29%(12/34)；對(duì)照組治愈率29.41%(10/34)，有效率26.47%(9/34)，總有效率55.88%(19/34)，無(wú)效率44.12%(15/34)。兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 NIHSS評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)下兩組臨床療效比較[例(%)]

2.2兩組治療前后顱內(nèi)壓變化及療效比較：治療前，試驗(yàn)組平均顱內(nèi)壓為(272.69±12.03)mm H2O,對(duì)照組為(271.38±8.87)mm H2O，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，試驗(yàn)組平均顱內(nèi)壓為(181.96±17.23)mm H2O, 對(duì)照組為(197.16±19.41)mm H2O，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前相比，兩組顱內(nèi)壓均出現(xiàn)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

顱內(nèi)壓評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)下，試驗(yàn)組患者治愈率47.06%(16/34)，有效率32.35%(11/34)，總有效率79.41%(27/34)，無(wú)效率20.59%(7/34)；對(duì)照組治愈率為23.53%(8/34)，有效率32.35%(11/34)，總有效率55.88%(19/34)，無(wú)效率44.12%(15/34)。兩組總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表3。

表3 顱內(nèi)壓標(biāo)準(zhǔn)下兩組臨床療效比較[例(%)]

2.3兩組治療前后NSE水平變化及療效比較：治療前，試驗(yàn)組NSE水平(9.59±2.83)mg/L,對(duì)照組(9.87±2.88)mg/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，試驗(yàn)組NSE水平為(3.86±0.23)mg/L,對(duì)照組為(4.81±1.29)mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前相比，兩組NSE水平均出現(xiàn)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

NSE水平評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)下，試驗(yàn)組患者治愈率35.29%(12/34)，有效率61.76%(21/34)，總有效率97.06%(33/34)，無(wú)效率2.94%(1/34)；對(duì)照組治愈率23.53%(8/34)，有效率35.29%(12/34)，總有效率58.82%(20/34)，無(wú)效率41.18%(14/34)。兩組總有效率，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表4。

表4 NSE水平標(biāo)準(zhǔn)下兩組治療效果比較[例(%)]

2.4兩組治療前后CRP水平及療效比較：治療前，試驗(yàn)組CRP平均(18.44±2.38)mg/L,對(duì)照組(19.07±2.19)mg/L，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。治療后，試驗(yàn)組平均CRP水平為(9.86±0.13)mg/L,對(duì)照組為(14.81±1.29)mg/L，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。與治療前相比，兩組CRP水平在治療后均出現(xiàn)顯著降低，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。

CRP評(píng)價(jià)療效標(biāo)準(zhǔn)下，試驗(yàn)組治愈率35.29%(12/34)，有效率55.88%(19/34)，總有效率91.18%(31/34)，無(wú)效率8.82%(3/34)；對(duì)照組治愈率23.53%(8/34)，有效率50.00%(17/34)，總有效率73.53%(25/34)，無(wú)效率26.47%(9/34)。兩組總有效率差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表5。

表5 CRP水平標(biāo)準(zhǔn)下兩組患者治療效果比較[例(%)]

2.5兩組不良反應(yīng)發(fā)生率比較：試驗(yàn)組不良反應(yīng)發(fā)生率為17.65%(6/34)，對(duì)照組為11.76%(4/34)，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。

2.6兩組治療效果比較：試驗(yàn)組治愈率35.29%(12/34)，總有效率64.71%(22/34)，對(duì)照組的治愈率為23.53%(8/34)，總有效率為35.29%(12/34)。試驗(yàn)組療效顯著高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表6。兩組治療后NIHSS評(píng)分、顱內(nèi)壓和NSE、CRP水平比較，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表7。

表6 兩組患者綜合治療效果比較[例(%)]

表7 兩組患者治療前后NIHSS評(píng)分、顱內(nèi)壓、NSE水平及CRP水平比較

3 討論

多種原因可以導(dǎo)致動(dòng)脈管腔狹窄和堵塞, 從而導(dǎo)致腦組織出現(xiàn)缺血和缺氧的癥狀, 并造成腦功能障礙，這種疾病稱之為腦梗死。腦梗死的發(fā)病率、復(fù)發(fā)率、致殘率、死亡率均高,且病因復(fù)雜，有多種病因亞型[10]。人口老齡化的趨勢(shì)增加了腦梗死的發(fā)病人群基數(shù)，而且近幾年已經(jīng)出現(xiàn)低齡化發(fā)病的趨勢(shì)，進(jìn)一步提高了發(fā)病率[1-2]。多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)，即使是相對(duì)得到及時(shí)救治的患者，仍然會(huì)留下神經(jīng)功能異常及肢體運(yùn)動(dòng)障礙等生理和心理方面的后遺癥[11-12]。而我國(guó)急性腦梗死發(fā)病率占全部腦卒中發(fā)病率的70%[13], 積極探索急性腦梗死的早期有效治療手段具有重大的醫(yī)療研究意義和價(jià)值。溶栓療法、抗血小板聚集治療、低溫治療、高壓氧輔助治療、神經(jīng)保護(hù)及治療、中醫(yī)藥療法和搭橋手術(shù)都被應(yīng)用于腦梗死的治療[9]。這些療法都展現(xiàn)出一定的良好療效。其中溶栓療法和神經(jīng)保護(hù)劑治療法由于療效好、見效快、操作簡(jiǎn)單、副作用小等特點(diǎn)，在急性腦梗死的治療中具有舉足輕重的地位。

rt-PA(重組組織纖溶酶原激活劑)為高選擇性溶栓藥物，它的活性成分是重組人組織型纖維蛋白溶酶原激活劑，具有纖維蛋白高選擇性。一旦與纖維蛋白結(jié)合后，rt-PA即被激活，誘導(dǎo)纖溶酶原轉(zhuǎn)化為纖溶酶，導(dǎo)致纖維蛋白的降解，從而使血栓溶解，恢復(fù)阻塞血管的血供，使處于缺血半暗帶的腦組織獲得再灌注，大大降低致殘率，提高預(yù)后。多項(xiàng)醫(yī)療數(shù)據(jù)都展現(xiàn)了rt-PA的高療效和低風(fēng)險(xiǎn)[3]。神經(jīng)保護(hù)劑亦有多種選擇，包括GABA增強(qiáng)劑、鈣、鈉通道拮抗劑、生長(zhǎng)因子受體調(diào)節(jié)劑、NMDA 以及鉀通道開放劑和抗氧化劑等[10]。依達(dá)拉奉屬于抗氧化劑，作為優(yōu)秀的自由基清除劑，可以阻止血管內(nèi)皮損傷和脂質(zhì)過(guò)氧化，從而改善腦缺血缺氧狀況[5-6]。

NIHSS評(píng)分最大程度上避免了醫(yī)生對(duì)患者病情評(píng)估的主觀性，是目前世界上較通用、簡(jiǎn)明易行的腦卒中評(píng)價(jià)量表，較客觀、操作性強(qiáng)。本研究使用無(wú)創(chuàng)顱內(nèi)壓檢測(cè)儀測(cè)量顱內(nèi)壓，相比于傳統(tǒng)顱內(nèi)壓檢測(cè)，無(wú)創(chuàng)顱內(nèi)壓檢測(cè)儀不需在患者頭部進(jìn)行打孔穿刺手術(shù)，從而減小了患者痛苦、減輕了創(chuàng)口對(duì)治療的影響并且具有更為穩(wěn)定的測(cè)量數(shù)據(jù)[14-15]。如果采用傳統(tǒng)的顱內(nèi)壓檢測(cè)方法，由于手術(shù)對(duì)治療的影響和延誤，超早期治療將無(wú)法實(shí)現(xiàn)或無(wú)法獲得治療前的顱內(nèi)壓數(shù)據(jù)。由于人體靜脈血中血細(xì)胞本身的干擾，血清中的NSE水平和CRP水平能更客觀地反映患者的病情。NSE水平雖然更多用于小細(xì)胞肺癌的檢測(cè)，但是急性腦梗死亦可導(dǎo)致其顯著增高，同時(shí)NSE水平本身也反映神經(jīng)元的損傷程度[7-8]。因此NSE水平不僅可以反映急性腦梗死患者的病情，還可以體現(xiàn)神經(jīng)性損傷的程度。但是如果患者患有癌癥，此數(shù)據(jù)的參考價(jià)值將顯著降低，故本次研究對(duì)象排除了癌癥患者。CRP作為炎性因子，其水平也在一定程度上反映了腦梗死患者的神經(jīng)受損程度。

如文中數(shù)據(jù)分析，聯(lián)合療法在NIHSS評(píng)分、顱內(nèi)壓、血清中NSE水平和CRP水平四項(xiàng)觀察指標(biāo)方面都體現(xiàn)出了更好的治療效果。血清中NSE水平和CRP水平方面的治療數(shù)據(jù)更顯示聯(lián)合療法對(duì)于急性腦梗死患者的神經(jīng)元和神經(jīng)系統(tǒng)的保護(hù)修護(hù)方面較單一療法具有更加優(yōu)秀的效果。rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉超早期治療法的療效優(yōu)于rt-PA靜脈溶栓超早期單一療法，這一點(diǎn)進(jìn)一步被綜合療效數(shù)據(jù)證明。聯(lián)合療法與單一療法產(chǎn)生的不良反應(yīng)差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，提示聯(lián)合療法的安全性高，不良反應(yīng)小。總之，實(shí)驗(yàn)證明rt-PA靜脈溶栓聯(lián)合依達(dá)拉奉超早期治療法是一種安全高效的急性腦梗死療法，值得推廣。