慢性乙型病毒性肝炎相關(guān)性肝癌危險(xiǎn)因素及預(yù)測因子研究進(jìn)展

徐佰國，韓 濤，向慧玲

(天津醫(yī)科大學(xué)三中心臨床學(xué)院消化內(nèi)科，天津市重癥疾病體外生命支持重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，天津市人工細(xì)胞工程技術(shù)研究中心，天津市肝膽研究所，天津 300170)

肝細(xì)胞癌已成為世界范圍內(nèi)癌癥死亡的主要原因[1]。而慢性乙型病毒性肝炎(chronic hepatitis-B，CHB)是全世界發(fā)生肝癌、肝硬化并發(fā)癥和肝病相關(guān)死亡的主要病因之一[2-4]。由于慢性乙型肝炎(CHB)患者肝臟疾病的進(jìn)展與病毒的活性復(fù)制密切相關(guān)，高水平的HBV DNA被認(rèn)為是疾病進(jìn)展的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，因此，通過抗病毒抑制乙肝病毒可以降低肝硬化和肝癌的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。干擾素(包括聚乙二醇干擾素)及核苷(酸)類似物的出現(xiàn)明顯減低了慢性乙型病毒性肝炎相關(guān)性肝癌的發(fā)生[5-6]，但尚不能完全消除[7]，仍有很高比例的正在接受抗病毒治療的慢性乙型病毒性肝炎患者發(fā)生肝癌。肝癌的早期診斷不僅可提高肝癌的治愈可能性[8-13]，更是減低成本，提高效益的有效途徑[14]。肝癌對(duì)化療藥物不敏感，部分肝切除、早期肝癌微創(chuàng)治療、肝移植在內(nèi)的治療仍是肝癌為數(shù)不多可行的治療方法。然而，只有不到30%的肝癌患者在發(fā)現(xiàn)時(shí)有機(jī)會(huì)進(jìn)行上述治療。因此，為了提高肝癌患者的整體生存率，迫切需要改進(jìn)早期診斷方法，以便對(duì)患者進(jìn)行有效的治療。關(guān)于慢性乙型病毒性肝炎患者預(yù)后因子的研究成為近年來研究熱點(diǎn)，且更新較快，本文就當(dāng)前針對(duì)慢性乙型病毒性肝炎進(jìn)展為肝癌高危因素的研究進(jìn)展做一綜述。

1 乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌的危險(xiǎn)因素研究

慢性乙型肝炎疾病進(jìn)展的危險(xiǎn)因素可分為三類：宿主因素、病毒因素和肝臟因素[6]。宿主因素包括年齡、男性、肝癌家族史、肥胖、遺傳易感性、吸煙、酗酒、糖尿病和免疫狀態(tài)等[15]。病毒因素包括高血清乙肝表面抗原(HBsAg)、乙型肝炎病毒E抗原(HBeAg)陽性、高水平的HBV DNA、HBV基因型和HBV突變體[16-17]。特別是高病毒載量是獨(dú)立的有效預(yù)測因子[18-19]。肝臟因素包括進(jìn)展性纖維化和肝硬化、較差的肝功能、肝炎活動(dòng)和其他伴隨性肝病，如丙型肝炎病毒或酒精性和非酒精性脂肪肝的共同感染[20-22]。慢性乙型肝炎病毒感染患者病毒復(fù)制引起的肝臟炎性反應(yīng)是肝病進(jìn)展的主要因素。隨著高基因屏障的藥物的應(yīng)用，大部分慢性乙型病毒性肝炎患者抗病毒治療均獲得完全的病毒學(xué)應(yīng)答(Complete virological response，CVR)。但即使在那些獲得完全病毒學(xué)應(yīng)答的患者中，仍有可能發(fā)生原發(fā)性肝癌。因此，曾被廣泛認(rèn)為是較好預(yù)后指標(biāo)的基線HBV DNA水平，現(xiàn)在認(rèn)為其預(yù)測價(jià)值明顯受限[23]。此外當(dāng)前指南推薦腹部B超和(或)聯(lián)合AFP檢測HCC發(fā)生并不令人滿意，文獻(xiàn)指出[24-25]超聲對(duì)肝硬化患者早期肝癌的敏感性僅為18%～28%，因此，急需能進(jìn)一步了解預(yù)測慢性乙型病毒性肝炎、肝硬化患者相關(guān)性肝癌的預(yù)測因子。

2 乙型病毒性肝炎相關(guān)肝癌的預(yù)測因子研究

2.1乙型肝炎核心相關(guān)抗原(hepatitis B virus core antigen-related antigens，HBcrAg)的預(yù)測價(jià)值：HBCrAg是一種新的病毒標(biāo)志物。HBcrAg與血清HBV DNA、肝內(nèi)HBV DNA、共價(jià)閉合環(huán)狀DNA(cccDNA)以及組織學(xué)的嚴(yán)重程度有很好的相關(guān)性[26]。即使在部分HBV DNA不可測的患者中仍可通過HBCrAg評(píng)估HCC發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。它也有助于接受或未接受核苷(酸)類似物治療的患者在接受過肝癌治療(切除或經(jīng)皮消融)后預(yù)測肝癌復(fù)發(fā)[27]。Cheung等[28]研究了慢性乙型病毒性肝炎患者應(yīng)用核苷(酸)類藥物治療且HBV DNA<20 IU/ml患者的HBcrAg、乙型肝炎表面(HBsAg)和肝細(xì)胞癌的關(guān)系，研究發(fā)現(xiàn)無論在抗病毒開始前還是抗病毒開始后，病毒控制后發(fā)生HCC組的HBcrAg與對(duì)照組相比，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，其對(duì)HCC發(fā)生的陰性預(yù)測值為為80.6%，因此可考慮將血清HBcr Ag 水平作為抗病毒療效的評(píng)價(jià)2.2指標(biāo)及監(jiān)測肝癌發(fā)生的指標(biāo)。

2.2晶狀體凝集素反應(yīng)性AFP (AFP-L3)、去γ-羧基凝血酶原(DCP)的預(yù)測價(jià)值：甲胎蛋白異質(zhì)體-AFP-L3來源于癌變肝細(xì)胞，對(duì)肝癌具有極高的特異性?？稍谟跋駥W(xué)檢查發(fā)現(xiàn)肝癌特征性占位性病變前升高。Choi等收集689例肝硬化和(或)慢性乙型肝炎患者進(jìn)行前瞻性研究，測定其甲胎蛋白(AFP)、AFP-L3、DCP及其聯(lián)合檢測早期肝細(xì)胞癌的診斷效果[29]。病例組和對(duì)照組在肝癌診斷的第6個(gè)月和第12個(gè)月比較AFP、AFP-L3和DCP水平，在42例肝癌中， AFP-L3在HCC診斷前6個(gè)月即開始升高(P<0.05)，而對(duì)照組無變化。肝癌診斷時(shí)，AFP、AFP-L3和DCP的受試者工作特征曲線面積值(AUROCS)分別為0.77、0.73和0.71。AFP和AFP-3聯(lián)合應(yīng)用時(shí)AUROC值較高(0.83)，而DCP的加入并沒有進(jìn)一步提高AUROC值(0.86)，這與先前認(rèn)為DCP是早期肝癌的檢測指標(biāo)研究不同[30-32]。在另一項(xiàng)研究中提示DCP在早期小肝癌中應(yīng)用價(jià)值較低，但在中晚期肝癌中的臨床價(jià)值較高[33]，其臨床價(jià)值需要進(jìn)一步的研究，為DCP在監(jiān)測早期肝癌的價(jià)值提供證據(jù)。AFP和AFP-L3聯(lián)合檢測的敏感性和特異性分別為79%和87%。超聲診斷的敏感性較低(48.6%)，聯(lián)合AFP和AFP+AFP-L3分別提高到88.6%和94.3%。AFP為5ng/ml聯(lián)合AFP-L3 為4%作為臨界值顯著提高肝癌早期診斷的敏感性，該研究挺重新定義了AFP及AFP-L3檢測臨界值，在抗病毒治療時(shí)代顯得尤為重要。但本研究人群均為慢性乙型肝炎病毒感染者，除外了合并丙型肝炎病毒、酒精或非酒精性脂肪性肝炎等患者，此外肝癌病例較少，且無外部驗(yàn)證。

2.3慢性乙型病毒性肝炎患者核苷(酸)治療后丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)變化的預(yù)測價(jià)值： ALT與肝臟壞死性炎癥相關(guān)，升高的水平表明肝功能不全和重型肝炎。更徹底的抑制病毒復(fù)制使大多數(shù)患者ALT水平正?；⒔档湍[瘤標(biāo)記物假陽性可能性[34-35]。最近Wong等[36]對(duì)21182例慢性乙型肝炎患者接受恩替卡韋(ETV)或富馬酸替諾福韋(TDF)抗病毒治療第一年不同時(shí)間點(diǎn)ALT正常化對(duì)臨床影響進(jìn)行了研究，主要和次要的觀察終點(diǎn)為肝臟相關(guān)事件(包括肝細(xì)胞癌)，隨訪(4.0±1.7)年。通過對(duì)比3、6、9、12個(gè)月ALT正常的風(fēng)險(xiǎn)比發(fā)現(xiàn)，ALT正?；⒎窃皆缭胶肹36]。大約一半(10 437例)患者在12個(gè)月時(shí)達(dá)到了ALT正常；這些患者在調(diào)整了基線ALT和其他重要的共同變量后，肝病相關(guān)事件的風(fēng)險(xiǎn)降低了49%。在12個(gè)月時(shí)有、沒有達(dá)到ALT正?；幕颊咧?，6年內(nèi)多種肝病相關(guān)事件的累積發(fā)生率分別為3.51%和5.70%(P<0.001)。因此，我們應(yīng)該對(duì)正在接受核苷(酸)抗病毒治療，且存在完全病毒學(xué)應(yīng)答后持續(xù)性ALT升高患者的疾病進(jìn)展和肝癌保持警惕[37]。

2.4AFP預(yù)測HCC的價(jià)值的再認(rèn)識(shí)：AFP聯(lián)合B超作為常規(guī)檢測HCC的手段一直被使用，但由于其敏感性和特異性較低，各大指南已不再推薦使用[38-39]，血清AFP是臨床篩選HCC最常用的標(biāo)志物，但在高檢測臨界值時(shí)敏感性較差。在診斷時(shí)，多達(dá)30%的患者AFP水平正常，并且通常保持較低水平，即使是晚期HCC患者AFP水平依然正常[40]。限制其使用的最主要的障礙為如何定義AFP上限值來提高預(yù)測HCC的敏感性和特異性。AFP對(duì)HCC發(fā)生的預(yù)測價(jià)值在近期一項(xiàng)針對(duì)乙型肝炎病毒代償性肝硬化的白種人患者中被重新評(píng)估[41]， 258例在基線或治療的第一年血清AFP水平<7 ng/mL 的HBV代償期的肝硬化患者，開始使用替諾福韋或恩替卡韋，并通過每半年行超聲和血清AFP進(jìn)行HCC監(jiān)測。肝癌發(fā)病率隨著AFP閾值的增加而增加,首次測定AFP超過2、4、6、7 ng/mL后HCC發(fā)生率分別為24%、36%、64%和92%。在AFP升高>7 ng/mL的12例患者中，11例發(fā)生肝癌，1例發(fā)生肺癌肝轉(zhuǎn)移?？偟膩碚f，AFP>7 ng/mL對(duì)HCC有99.6%的特異性，31.4%的敏感性，陽性預(yù)測值為91.7%，陰性預(yù)測值為90.2%。這種較好的特異性在HCC發(fā)生前18個(gè)月內(nèi)一直存在。但臨床實(shí)際中，AFP正常值高值依然未達(dá)到上述界值，上述研究尚缺乏多中心、大樣本驗(yàn)證。

2.5其他肝癌風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測因子：Chan等[42]通過研究慢性乙型病毒性肝炎行肝穿刺活檢證實(shí)合并脂肪肝的病例進(jìn)行隨訪研究，評(píng)估其與HCC發(fā)生關(guān)系，并檢測與非酒精性脂肪性肝病相關(guān)的多態(tài)性基因，考慮慢乙肝合并非酒精性脂肪性肝病一個(gè)獨(dú)立的危險(xiǎn)預(yù)測因素，可使HBV相關(guān)肝癌的發(fā)生率增加7.3倍。年齡、肝硬化、基因型是預(yù)測肝癌發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。Wu等[43]通過納入438例來自不同臨床中心接受抗病毒治療的代償期肝硬化患者，通過研究發(fā)現(xiàn)單純LSM與肝臟相關(guān)事項(xiàng)的危險(xiǎn)比為2.94(95%可信區(qū)間:1.73-5.00)。其26周時(shí)LSM變化的百分比或結(jié)合基線白蛋白對(duì)抗病毒治療期間肝臟相關(guān)事件顯著相關(guān)(包括HCC)。

3 討論

本文綜述了影響慢性乙型肝炎(CHB)患者HCC發(fā)生的預(yù)測因素。應(yīng)根據(jù)患者的風(fēng)險(xiǎn)狀況提供不同級(jí)別的關(guān)注和不同程度的肝癌監(jiān)測強(qiáng)度。高危患者應(yīng)積極接受抗病毒治療，并進(jìn)行適當(dāng)?shù)母伟┍O(jiān)測。肝癌預(yù)測因子有助于根據(jù)肝癌風(fēng)險(xiǎn)水平優(yōu)化抗病毒治療。對(duì)于已經(jīng)在接受治療的患者，可指導(dǎo)抗病毒方案的調(diào)整。關(guān)于那些人需要治療和定期監(jiān)測，應(yīng)根據(jù)預(yù)測因子進(jìn)行個(gè)體化選擇。

未來展望：雖然血清HBV-DNA水平是HCC風(fēng)險(xiǎn)的有效預(yù)測因子，但由于血清HBV-DNA通常在ETV或TDF抗病毒治療期間幾乎不可檢測，因此在抗病毒治療時(shí)代， HBV DNA作為預(yù)測因子將不再適用。當(dāng)前大部分肝癌預(yù)測因子陽性預(yù)測值較低。在肝癌的監(jiān)測中，敏感性可能比特異性價(jià)值更高，因?yàn)楦伟┑耐砥谠\斷可能導(dǎo)致無法治愈。因此，即使敏感性抵消了特異性，在肝癌監(jiān)測中也應(yīng)考慮努力提高其敏感性。當(dāng)前已有許多研究將上述預(yù)測因子及其他危險(xiǎn)因素組合，建立慢乙肝患者發(fā)生HCC預(yù)測模型，但普遍存在預(yù)測陽性率低的問題，尚不能達(dá)到對(duì)早期HCC預(yù)測令人滿意的效果。在未來，如何發(fā)現(xiàn)更多特異性、敏感性均較高的預(yù)測因子，并通過各預(yù)測因子優(yōu)化組合，建立敏感性更好的乙肝患者相關(guān)HCC預(yù)測模型將成為人們研究的方向。