μ阿片受體基因多態(tài)性對腰椎手術(shù)患者痛覺敏感性的影響

楊惠鴻，喇宏玲，陳 楠，阿里木江·司馬義，徐桂萍

術(shù)后疼痛是組織損傷所引起的急性創(chuàng)傷性疼痛，盡管疼痛治療取得了明顯進步，但仍有患者在術(shù)后遭受中至重度的疼痛，有效的術(shù)后疼痛管理仍是臨床醫(yī)師面臨的一個挑戰(zhàn)[1]。術(shù)后疼痛會增加圍術(shù)期風(fēng)險，危害患者心理、生理健康，降低患者滿意度[2]。臨床上觀察到疼痛存在個體差異，接受相同手術(shù)治療的患者術(shù)后發(fā)生疼痛的程度不同。影響疼痛的因素較多。有研究[3]表明術(shù)前痛覺敏感性與術(shù)后疼痛存在聯(lián)系，疼痛敏感性閾值越高，術(shù)后疼痛的程度降低，使用的鎮(zhèn)痛藥物的消耗量減少。而痛覺敏感性與基因的單核苷酸多態(tài)性有關(guān)[4～6]。μ阿片受體OPRM1基因多態(tài)性是人類常見的突變位點，其可影響阿片類藥物的鎮(zhèn)痛效果[7]。μ阿片受體基因多態(tài)性與實驗性痛覺敏感性之間的聯(lián)系是否遺傳變異對個體疼痛差異的影響值得我們深入研究。結(jié)合主觀疼痛測量結(jié)果和客觀基因多態(tài)性的數(shù)據(jù)，是實現(xiàn)個體化疼痛治療的關(guān)鍵方法[8]。本研究旨在探索μ阿片受體基因多態(tài)性與腰椎手術(shù)患者電刺激痛閾、耐痛閾的關(guān)系，為遺傳學(xué)指導(dǎo)個體化用藥提供理論依據(jù)，現(xiàn)報告如下。

1 對象與方法

1.1研究對象 選擇2018-08～2019-12新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院全麻下行腰椎手術(shù)的患者218例。根據(jù)OPRM1 A118G基因型將患者分為三組：野生型純合子組(AA組，85例)、突變型純合子組(AG組，104例)和突變型雜合子組(GG組，29例)。三組年齡、性別、體質(zhì)量指數(shù)(Body Mass Index，BMI)和美國麻醉師協(xié)會(American Society of Anesthesiologists，ASA)分級、病因等情況比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，具有可比性。見表1。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡30～65歲；(2)ASA分級為Ⅰ～Ⅱ級；(3)BMI為18～28 kg/m2；(4)同意使用舒芬太尼行術(shù)后鎮(zhèn)痛治療；(5)能進行有效溝通并有完全認知能力。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往有麻醉藥物過敏史、慢性疼痛及長期服用鎮(zhèn)痛藥物史；(2)有重要器官合并癥的患者；(3)既往有周圍神經(jīng)病變史；(4)術(shù)前1周使用阿片類藥物的患者。本研究已獲新疆維吾爾自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn),并與患者簽署知情同意書。

表1 三組一般情況比較

1.2研究方法

1.2.1 OPRM1 A118G基因多態(tài)性檢測與分組 麻醉誘導(dǎo)前采集靜脈血2 ml,加入枸櫞酸鈉抗凝管中,顛倒混合后于-80 ℃保存?zhèn)溆?。用柱式小量血液基因組DNA提取試劑盒(上海天昊生物科技有限公司)提取人全血DNA。采用聚合酶鏈反應(yīng)-限制性片段長度多態(tài)性(polymerase chain reaction-restriction fragment length polymorphism，PCR-RFLP)技術(shù)進行OPRM1 A118G基因多態(tài)性位點的檢測。根據(jù)OPRM1 A118G基因型將研究對象分為野生型純合子組(AA組)、突變型純合子組(AG組)和突變型雜合子組(GG)。

1.2.2 痛閾、耐痛閾的檢測 患者入室后安靜平臥,采用MEB-5100型電刺激儀(光電公司,日本)進行痛閾、耐痛閾的檢測。用75%酒精消毒受檢部位皮膚，將兩電極固定在右側(cè)上臂三角肌部位,兩電極大小均為5 mm×5 mm,電極間距離1.5 cm,刺激頻率50 Hz,波寬0.5 ms,刺激數(shù)定為64次,220 V電壓進行刺激。電流強度從0 mA開始,每次遞增0.2 mA,逐漸調(diào)大輸出電流強度并詢問和觀察患者反應(yīng)。實驗前事先告知患者當(dāng)有輕微刺痛和不能忍受疼痛時立刻報告，記錄患者有輕微刺痛和不能忍受疼痛時刻的電流大小(mA)作為痛閾和耐痛閾。重復(fù)測定3次取其平均值。

1.2.3 舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛 術(shù)前禁飲禁食，入室后常規(guī)監(jiān)測血壓(blood pressure,BP)、心率(heart rate,HR)、心電圖(electrocardiogram，ECG)、血氧飽和度(pulse oxygen saturation,SpO2)和腦電雙頻指數(shù)(Bispectral Index，BIS)，建立外周靜脈通路。麻醉誘導(dǎo)：依次靜脈注射咪達唑侖(江蘇恩華)0.04 mg/kg、舒芬太尼(宜昌人福藥業(yè))0.4 μg/kg、丙泊酚中/長鏈脂肪乳(北京費森尤斯卡比醫(yī)藥)2 mg/kg和順式阿曲庫銨(上海恒瑞)0.3 mg/kg，快速誘導(dǎo)氣管插管,設(shè)置呼吸機參數(shù)：潮氣量為6～8 ml/kg,通氣頻率為12次/min,I∶E為1∶1.5,維持呼氣末二氧化碳分壓在35～45 mmHg。麻醉維持：靜脈泵注丙泊酚中/長鏈脂肪乳4～12 mg/(kg·h)和瑞芬太尼(宜昌人福藥業(yè))0.3 μg/(kg·min),間斷靜脈推注順式阿曲庫銨0.15 mg/kg維持肌松。術(shù)中BIS值維持在40～60。手術(shù)結(jié)束前予靜脈注射托烷司瓊5 mg,術(shù)畢待患者意識和自主呼吸恢復(fù)后拔除氣管導(dǎo)管，予經(jīng)靜脈患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled intravenous analgesia,PCIA)。PCIA配方：舒芬太尼2 μg/kg，用生理鹽水稀釋至100 ml，負荷量2 ml，背景劑量2 ml/h，患者自控鎮(zhèn)痛(patient controlled analgesia,PCA)劑量0.5 ml，鎖定時間15 min。維持靜息時視覺模擬量表(Visual Analogue Scale,VAS)評分≤3分,當(dāng)VAS評分>3分,給予曲馬多(德國赫素)100 mg進行補救鎮(zhèn)痛。

1.3觀察指標(biāo) (1)數(shù)字評分量表(Numerical Rating Scale,NRS)評分[9]：記錄術(shù)后6 h、24 h、48 h時靜息時和活動時NRS評分，根據(jù)疼痛程度用0到10的數(shù)字描述其疼痛程度。其中“0”表示“無疼痛”，“10”表示“無法忍受的疼痛”。靜息時NRS評分表示安靜臥床和休息時的評分；活動時NRS評分表示深吸氣、咳嗽和翻身等時的評分。(2)術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度：由患者和家屬對鎮(zhèn)痛效果、不良反應(yīng)和性價比作綜合評定：1=非常滿意；2=滿意；3=一般；4=不滿意。滿意率=(非常滿意例數(shù)+滿意例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2 結(jié)果

2.1三組術(shù)前痛閾、耐痛閾比較 AA組痛閾、耐痛閾高于AG組和GG組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)；但AG組與GG組痛閾、耐痛閾比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 三組術(shù)前痛閾、耐痛閾比較

2.2三組同基因型不同性別痛閾、耐痛閾比較 同基因型男性患者的痛閾和耐痛閾均顯著高于女性患者(P<0.05)。見表3。

表3 三組同基因型不同性別痛閾、耐痛閾比較

2.3三組同基因型不同年齡層痛閾、耐痛閾比較 GG基因型中≥50歲患者的痛閾、耐痛閾低于30～39歲和40～49歲患者(P<0.05)。AA基因型和AG基因型患者的痛閾、耐痛閾與年齡無顯著關(guān)聯(lián)(P>0.05)。見表4。

表4 三組同基因型不同年齡層痛閾、耐痛閾比較

2.4三組術(shù)后靜息時和活動時NRS評分比較 在術(shù)后6～48 h，三組靜息時和活動時NRS評分均呈下降趨勢。對于靜息時NRS評分，三組下降趨勢變化差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)，三組靜息時NRS評分在各時點比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。對于活動時NRS評分，三組下降趨勢變化差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。在術(shù)后6 h、24 h、48 h，GG組活動時NRS評分均顯著高于AA組和AG組(P<0.05)，但AA組與AG組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表5。

表5 三組術(shù)后靜息時和活動時NRS評分比較分]

2.5三組術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度比較 AA組和AG組術(shù)后鎮(zhèn)痛整體滿意度顯著高于GG組(P<0.05)。見表6。

表6 三組術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意度比較(n)

3 討論

3.1μ阿片受體OPRM1 A118G基因多態(tài)性在人群中相對普遍。有研究[10]表明，μ阿片受體OPRM1基因多態(tài)性對疼痛感覺有調(diào)節(jié)作用，不僅可以調(diào)節(jié)生理疼痛，還對心理疼痛具有調(diào)節(jié)作用。OPRM1基因多態(tài)性對痛覺敏感性的影響可能與b-內(nèi)啡肽有關(guān)，而b-內(nèi)啡肽的結(jié)合親和力受OPRM1 A118G基因的調(diào)控[11]。疼痛是一種復(fù)雜的不愉快情感體驗，不同程度的疼痛會對不同個體造成不同的感覺體驗，所以疼痛測量十分困難。盡管實驗疼痛不能完全替代臨床疼痛，但對于臨床研究亦有其研究價值。本研究選擇在入手術(shù)室后進行痛閾和耐痛閾值的測量，這可有效降低因患者心理緊張而造成的結(jié)果差異。機體對疼痛刺激的反應(yīng)能力稱為疼痛敏感性。有研究[12]顯示，患者疼痛敏感性與腰椎手術(shù)后疼痛程度存在關(guān)聯(lián)性。鑒此認為通過基因型分析與術(shù)前疼痛敏感性關(guān)系的評估可以預(yù)測患者術(shù)后疼痛的程度，完善術(shù)后鎮(zhèn)痛，提高患者對圍術(shù)期鎮(zhèn)痛的滿意度。

3.2本研究發(fā)現(xiàn)，OPRM1 A118G基因的AG型和GG型患者的痛閾和耐痛閾均顯著低于AA型，這與Matic等[13]的研究結(jié)果相似，攜帶OPRM1 A118G等位基因G的患者對疼痛刺激的敏感性更高，對疼痛的耐受能力降低。術(shù)前疼痛敏感性的評估可預(yù)測患者術(shù)后的鎮(zhèn)痛需求，術(shù)前痛閾值較低的患者更應(yīng)該接受圍術(shù)期鎮(zhèn)痛[14]。攜帶突變純合子的患者對疼痛刺激的感覺更強烈，所以更容易遭受術(shù)后疼痛的困擾,更需要良好的圍術(shù)期鎮(zhèn)痛。另外，本研究結(jié)果顯示，同基因型的男性患者其痛閾、耐痛閾均顯著高于女性患者，這與Palanisami等[14]的研究結(jié)果一致。Mattos Feijó等[15]的研究也表明,疼痛反應(yīng)存在性別差異,女性對傷害性刺激更敏感,在遭受長期疼痛困擾時，女性內(nèi)心表現(xiàn)更脆弱。疼痛敏感性的性別差異可能與性激素有關(guān)，性激素水平的變化在疼痛敏感性和鎮(zhèn)痛反應(yīng)中起著重要作用[16]。因此認為，OPRM1 A118G突變型純合子的患者，尤其是女性患者更容易遭受術(shù)后疼痛的影響,更需要結(jié)合手術(shù)方式采取合理的術(shù)后鎮(zhèn)痛措施,最大限度地降低術(shù)后疼痛，提高患者對圍術(shù)期疼痛管理的滿意度，真正實現(xiàn)舒適化、個體化的術(shù)后疼痛管理。

3.3隨著年齡的增長，機體對疼痛的敏感性降低[17]。本研究發(fā)現(xiàn)，OPRM1 A118G基因GG型≥50歲患者的痛閾和耐痛閾顯著低于同基因型的30～39歲和40～49歲患者。劉禮鋒等[18]的研究結(jié)果顯示，患者的手術(shù)后疼痛感覺程度與年齡呈負相關(guān)性。這與我們的研究結(jié)果不一致，本研究中攜帶GG基因型的≥50歲患者的疼痛敏感性低于同基因型的30～39歲和40～49歲患者，這可能與影響痛覺敏感性的原因較多、實驗性疼痛的痛覺敏感性并不能完全替代臨床疼痛有關(guān)。今后的研究中，可考慮影響疼痛的更多因素來進一步分析。

3.4不同的麻醉方式也會影響腰椎手術(shù)患者的術(shù)后疼痛程度[19]，為減少偏倚，本研究均納入行氣管插管全身麻醉的患者，結(jié)果顯示，三組患者術(shù)后6～48 h的靜息時NRS評分差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；但GG組術(shù)后6～48 h的活動時NRS評分顯著高于AA組和AG組。參考相關(guān)文獻[20]，本研究舒芬太尼術(shù)后鎮(zhèn)痛劑量為2 μg/kg，結(jié)果提示該劑量對于安靜休息的三組患者的鎮(zhèn)痛效果相當(dāng)；但對于活動狀態(tài)下的患者，該劑量對GG組患者的鎮(zhèn)痛效果較差。另外，本研究結(jié)果顯示，GG組的術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意率顯著低于AA和AG組，也進一步證實OPRM1 A118G基因GG型患者對疼痛更敏感，需結(jié)合術(shù)前疼痛測量值來優(yōu)化術(shù)后鎮(zhèn)痛方案，降低患者圍手術(shù)期疼痛感，提高患者術(shù)后鎮(zhèn)痛滿意率。

綜上所述，OPRM1 A118G基因多態(tài)性和患者術(shù)前痛覺敏感及術(shù)后疼痛感覺存在關(guān)聯(lián)性，在今后的研究中可選擇不同的方式對患者的痛閾和耐痛閾進行測量，為進一步完善圍術(shù)期疼痛管理提供理論依據(jù)。