非高發(fā)地區(qū)初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者生存及預(yù)后的單中心分析

謝康 張鵬 黃雪梅 黃睿 殷利 郎錦義

鼻咽癌是中國南方地區(qū)常見的頭頸部惡性腫瘤之一，放療是鼻咽癌首選治療方法［1］。隨著調(diào)強放療的應(yīng)用，非轉(zhuǎn)移性鼻咽癌3年局部控制率達80%～90%，5年生存率（overall survival，OS）超過80%［2］。盡管鼻咽癌患者的預(yù)后較前已明顯改善，遠處轉(zhuǎn)移仍是預(yù)后不良的主要因素［3］。遠處轉(zhuǎn)移分為初治轉(zhuǎn)移及治療后繼發(fā)轉(zhuǎn)移，既往多數(shù)研究將二者作為一個整體，但兩者在治療模式上存在較大不同，生存也存在很大的異質(zhì)性［4］。

初診遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌發(fā)病率低，占總體的4%～6%，預(yù)后差，生存率較其他患者明顯降低，遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者中位生存時間僅3～9個月。目前對于初治遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者治療的隨機臨床研究少，僅少量的回顧性研究顯示此類患者可以從放療和全身化療中獲益［5-7］。因此，本研究納入完成根治性放療的患者，并分析轉(zhuǎn)移灶局部治療、全身化療、靶向治療等對其預(yù)后的影響，探討影響預(yù)后的主要因素，為此類患者的治療方案提供參考依據(jù)。

1 材料與方法

1.1 臨床資料

選取2008年6月至2015年12月四川省腫瘤醫(yī)院收治的91 例初診遠處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者，所有患者均經(jīng)病理學(xué)明確診斷，治療前通過彩超、ECT、CT、MRI及PET-CT等輔助檢查明確遠處轉(zhuǎn)移，并根據(jù)美國癌癥聯(lián)合會（AJCC）第8版分期進行重新分期。全組患者中男性69 例，女性22 例，中位年齡47（20～81）歲。91 例患者單器官轉(zhuǎn)移35 例，多器官轉(zhuǎn)移56例，其中合并肝轉(zhuǎn)移患者21例（表1）。

1.2 方法

所有患者均采用調(diào)強放療（intensity modulated radiation therapy，IMRT），放療靶區(qū)為鼻咽部、陽性淋巴結(jié)及頸部淋巴結(jié)引流區(qū)，鼻咽病灶放療劑量為66.0～76.6 Gy（中位劑量71.0 Gy）。4 例患者因高齡未行全身化療，87 例患者采用以鉑類為基礎(chǔ)的單藥或聯(lián)合化療方案，化療1～7個周期（其中化療<4個周期38 例，≥4 個周期53 例）。49 例患者在放療同期或結(jié)束后完成了轉(zhuǎn)移灶局部治療（放療48例，孤立肺轉(zhuǎn)移手術(shù)1例）。17例患者放療同期接受了西妥昔單抗或尼妥珠單抗靶向治療（表1）。

通過門診、電話、短信等方式進行隨訪，治療結(jié)束后前2年每3個月隨訪1次，2年后每6個月隨訪1次。

1.3 統(tǒng)計學(xué)方法

采用SPSS 25.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，Kaplan-Meier法計算生存率，Log-rank檢驗進行單因素分析，Cox 回歸模型進行多因素分析。以P<0.05 為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 生存情況

隨訪截至2020年5月，中位隨訪時間41（6～87）個月。全組患者中位生存時間為32個月，1、2、3年生存率分別為83.4%、58.6%、43.3%（圖1）。11例患者生存時間超過60個月，而其中生存時間最長患者分期為T2N1M1期，在完成原發(fā)灶根治性放療、5個周期化療及肋骨轉(zhuǎn)移灶局部放療后，療效完全緩解（complete remission，CR），截至末次隨訪日期已生存87個月。

表1 91例初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者臨床特征

圖1 91例初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者OS生存曲線

2.2 預(yù)后因素

單因素分析顯示，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目數(shù)>3個（中位生存時間為25個月vs.未達到，P=0.003）、轉(zhuǎn)移灶無治療（中位生存時間為24個月vs.54個月，P=0.005）、N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移（中位生存時間為25個月vs.44個月，P=0.018）及肝轉(zhuǎn)移（中位生存時間為19個月vs.37個月，P=0.019）是患者OS預(yù)后不良的影響因素（表2，圖2）。多因素分析顯示，轉(zhuǎn)移灶無治療（P=0.034）、轉(zhuǎn)移灶數(shù)目數(shù)>3個（P=0.020）是患者OS預(yù)后不良的獨立影響因素（表3）。

表2 初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者單因素分析結(jié)果

圖2 91例初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者單因素分析結(jié)果

表3 初診遠處轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者多因素分析

3 討論

腫瘤一旦發(fā)生遠處轉(zhuǎn)移就意味著疾病性質(zhì)從局部病變轉(zhuǎn)變?yōu)槿硇约膊?，既往治療以姑息性化療為主，盡管鼻咽癌化療敏感，中位生存時間僅10～15個月。初診時遠處轉(zhuǎn)移部位主要為骨、肝、肺，其中骨轉(zhuǎn)移最為多見占64.3%～76.8%，肺轉(zhuǎn)移占16.9%～21.9%，肝轉(zhuǎn)移占32.4%～34.4%［8］。本研究中大多數(shù)患者初診時發(fā)現(xiàn)多器官轉(zhuǎn)移，其中骨轉(zhuǎn)移患者達67.03%、肺轉(zhuǎn)移20.87%，肝轉(zhuǎn)移23.07%。

放療是鼻咽癌的首選治療，對于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌也是不可或缺的局部控制手段，目前鮮見臨床隨機試驗數(shù)據(jù)可用于證實放療的作用，僅少量回顧性研究報道原發(fā)灶放療改善了患者的生存［9-10］。Lin 等［6］報道的105例患者中71例完成了鼻咽病灶的高劑量放療（劑量>65 Gy），中位生存時間為27個月，優(yōu)于姑息放療組（P=0.05）。本研究中全組患者均完成了根治性放療（劑量>66 Gy），中位生存時間分別為32 個月，3年OS 達43.3%。Rusthoven 等［11］基于美國國家癌癥數(shù)據(jù)庫（NCDB）分析了718例轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的放療劑量，發(fā)現(xiàn)鼻咽劑量≥50 Gy 可使患者生存獲益。高劑量的放療提高了患者的生存率，可能與腫瘤局部控制提高，原發(fā)腫瘤相關(guān)性死亡減少有關(guān)。但轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者存在較大的異質(zhì)性，對患者進行預(yù)后分層或能個體化放療劑量及治療方案，從而改善患者預(yù)后［12-13］。

本研究發(fā)現(xiàn)，91 例患者中49 例行轉(zhuǎn)移灶局部治療（放療和手術(shù)），治療組和未治療組的中位生存時間分別為54 個月和24 個月。轉(zhuǎn)移灶局部治療主要是以放療、手術(shù)和介入為主，Chen 等［14］研究中，轉(zhuǎn)移灶局部治療組（放療、手術(shù)、射頻消融等）的中位生存時間為33.3 個月，優(yōu)于未治療組的23 個月（P=0.017）。轉(zhuǎn)移灶治療改善了患者的預(yù)后，或與腫瘤負荷減少及轉(zhuǎn)移灶相關(guān)性死亡減少有關(guān)。關(guān)于轉(zhuǎn)移灶治療的介入時機問題目前相關(guān)研究報道較少，既往多數(shù)研究選擇在原發(fā)灶控制的基礎(chǔ)上再行轉(zhuǎn)移灶局部治療。針對鼻咽癌寡轉(zhuǎn)移灶治療的隨機臨床試驗?zāi)壳罢谶M行（NCT03129412），該試驗結(jié)果或能決定對寡轉(zhuǎn)移灶治療的最佳介入時機。

化療也是鼻咽癌患者的有效治療手段之一，既往報道含鉑化療方案的總體有效率達70%～80%，對于轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者，即使采用單純化療的中位無進展生存期可達8～11個月。Jin 等［15］報道以順鉑為基礎(chǔ)的雙藥化療方案PF、TP和GP均為有效的治療方案，可作為此類患者的一線化療，并建議進行4 個周期以上的化療（≥4 個vs. <4 個；HR=0.738，P<0.01）。Zeng 等［16］的研究中也提到化療完成4 個周期以上的預(yù)后相對更好（3年OS 為39.1%vs.23.2%），而在Lin等［6］的研究中多個周期的化療并未明顯改善患者預(yù)后。本研究同樣未發(fā)現(xiàn)4個周期以上的化療與低于4個周期化療之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義（中位生存時間為54個月vs.32個月，P=0.310）。

因為轉(zhuǎn)移部位及轉(zhuǎn)移灶數(shù)目的差異，患者的OS存在很大的異質(zhì)性。轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多于6 個或多器官轉(zhuǎn)移是導(dǎo)致患者預(yù)后不良的因素，患者5年OS 僅7%［17］。本研究也證實此點，轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多于3 個是患者預(yù)后不良的獨立影響因素（>3 個vs.≤3 個；HR=2.12，P=0.020）。骨轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的中位生存時間可達23.4 個月，肝轉(zhuǎn)移鼻咽癌患者的中位生存時間僅19.0 個月，3年OS 僅14.1%［7］。本研究中肝轉(zhuǎn)移患者中位生存時間為19 個月，遠低于無肝轉(zhuǎn)移患者的37 個月（P=0.019）。發(fā)生肝轉(zhuǎn)移預(yù)示著患者預(yù)后不良，這可能與肝臟血供豐富有關(guān)，患者更容易出現(xiàn)肝內(nèi)廣泛轉(zhuǎn)移及全身多器官轉(zhuǎn)移［18］。Tian 等［7］的研究中，≥6 個周期的化療提高了肝轉(zhuǎn)移患者的生存率（3年OS 為18.6%vs.8.6%；P<0.01）。提示對于初診遠處轉(zhuǎn)移的鼻咽癌患者可能更加需要個體化的治療方案，包括原發(fā)灶的放療劑量，化療方案及周期，靶向治療方案及免疫治療方案，轉(zhuǎn)移灶局部治療的方案等。

初診遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的治療模式仍需要高質(zhì)量的前瞻性臨床研究。You 等［19］的多中心隨機臨床試驗中（NCT02111460），共篩選來自3 個中心的173例患者，最終納入126例患者，研究證實高劑量的原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)放療聯(lián)合化療提高了患者的OS及無病生存（disease-free survival，DFS），聯(lián)合組和化療組的2年OS率分別為76.4%和54.5%（HR=0.42，P=0.004），2年P(guān)FS 率分別為35%和3.6%（HR=0.36，P<0.001）。Zhang 等［20］的臨床研究納入17 例初診遠處轉(zhuǎn)移和23例復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者，與復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移患者相比，西妥昔單抗+以順鉑為基礎(chǔ)的誘導(dǎo)治療聯(lián)合原發(fā)灶及區(qū)域淋巴結(jié)的高劑量放療提高了患者CR率，改善了5年OS（58.8%）和PFS（52.9%），目前多中心Ⅲ期臨床試驗正在進行（NCT02633176）。此外，免疫治療的結(jié)果值得期待，相關(guān)臨床試驗結(jié)果（NCT02611960，NCT03581786，NCT03707509）或?qū)Q定遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者的最佳治療模式。

綜上所述，本研究顯示轉(zhuǎn)移灶數(shù)目多于3 個、N3淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移以及發(fā)生肝轉(zhuǎn)移等是初診遠處轉(zhuǎn)移性鼻咽癌患者預(yù)后不良的因素。綜合及個體化治療是目前此類患者最佳的治療模式，積極的治療方案包括原發(fā)灶根治性放療、足療程化療以及轉(zhuǎn)移灶局部治療能改善患者的預(yù)后。