牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物對(duì)維持性血液透析患者合并皮膚瘙癢癥的治療作用

熊 艷 許傳文 許 琛 徐艷梅

慢性皮膚瘙癢是維持性血液透析(MHD)患者的常見(jiàn)并發(fā)癥。Kimata等[1]的研究發(fā)現(xiàn)：44%～90%MHD患者有不同程度的皮膚瘙癢，不僅影響其生活質(zhì)量, 還會(huì)造成焦慮、抑郁、睡眠障礙等心理疾患；出現(xiàn)慢性瘙癢的血液透析患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加23%。MHD合并皮膚瘙癢的病因和發(fā)病機(jī)制尚不明確, 目前尚無(wú)特效治療手段[2]，臨床多采用抗組胺藥物、中西醫(yī)外用藥物、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)藥物、加巴噴丁等治療，以上治療方法雖有一定作用，但MHD合并皮膚瘙癢仍是長(zhǎng)期困擾醫(yī)護(hù)人員和患者的難題。本研究擬探索牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物(商品名為神經(jīng)妥樂(lè)平，日本臟器制藥株式會(huì)社生產(chǎn))對(duì)尿毒癥合并皮膚瘙癢癥患者的臨床療效和安全性。

1 對(duì)象與方法

1.1 研究對(duì)象 選擇2017年10月—2018年10月在武漢市第四醫(yī)院血液透析中心接受MHD治療超過(guò)3個(gè)月的尿毒癥相關(guān)瘙癢癥患者50例，皮膚瘙癢癥狀均持續(xù)超過(guò)8周, 且外用藥物、血液灌流、物理治療(理療)等方法的療效較差，排除有惡性腫瘤、其他皮膚病和代謝相關(guān)疾病導(dǎo)致的皮膚瘙癢。本研究方案符合《赫爾辛基宣言》所陳述的原則，患者或其家屬均簽署知情同意書(shū)。

1.2 方法 采用隨機(jī)數(shù)字表法將患者分入研究組和對(duì)照組，每組 25例。所有患者均應(yīng)用瑞典金寶KA96血液透析機(jī)，透析過(guò)程中應(yīng)用碳酸鹽透析液，將透析液流量控制于500 mL/min，血流量維持于200～250 mL/min，同時(shí)給予低分子肝素或普通肝素抗凝。兩組患者均在透析結(jié)束時(shí)根據(jù)病情給予皮下注射促紅細(xì)胞生成素(EPO)、靜脈注射左卡尼汀、口服或靜脈注射鐵劑，以及控制血壓、控制鈣磷代謝失調(diào)、控制飲食等一般治療。在此基礎(chǔ)上，對(duì)照組透析后予口服加巴噴丁膠囊(商品名為迭力，江蘇恩華制藥廠)200 mg，每周3次，療程4周。治療組予牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物靜脈注射[7.2 neurotropin unit(NU)，1次/d，療程2周]+牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物片口服(4.0 NU, 2次/d, 療程2周)。治療期間所有患者尿素清除指數(shù)(Kt/V)>1.3。

1.3 觀察指標(biāo)和療效判定標(biāo)準(zhǔn) 比較治療前和治療后4周兩組患者相關(guān)腎功能和炎癥指標(biāo)，包括血鈣、 β2微球蛋白(β2-MG)、 超敏CRP(hs-CRP)、 血磷、 全段甲狀旁腺激素(iPTH)、血清肌酐(sCr)、血壓、Kt/V、血紅蛋白(Hb)。采用皮膚瘙癢VAS評(píng)分評(píng)價(jià)治療效果，以10 cm長(zhǎng)尺兩端分別計(jì)0分(無(wú)瘙癢)和10分(難以忍受的瘙癢), 由患者根據(jù)其感受進(jìn)行評(píng)分, 1～3分為輕度, 4～6分為中度，≥7分為重度。VAS評(píng)分下降0～2分為無(wú)效，下降3～5分為有效，下降≥6分為顯效。計(jì)算總有效率，總有效率=(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。采用改良Duo評(píng)分評(píng)價(jià)患者皮膚瘙癢程度，評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)包括4個(gè)方面。①?lài)?yán)重程度：瘙癢輕、不需搔抓為1分，需搔抓但無(wú)抓破皮膚為2分，搔抓后瘙癢不能緩解為3分，搔抓破皮后仍有瘙癢為4分，煩躁不安為5分。②分布范圍：?jiǎn)尾课粸?分，分散多部位為2分，全身性為3分。③發(fā)作頻率：短時(shí)間(<10 min/次)內(nèi)發(fā)作4次或長(zhǎng)時(shí)間(≥10 min/次)發(fā)作1次為1分，最高得分5分。④對(duì)睡眠的干擾：每次因皮膚瘙癢蘇醒為2分，最高14分。上述①～③項(xiàng)于上、下午分別評(píng)定1次，最高可能得分為26分，24 h最高可能評(píng)分為 40分，總分越高提示皮膚瘙癢越嚴(yán)重[3]。比較兩組患者治療前和治療后2、4周的瘙癢VAS評(píng)分、改良Duo評(píng)分。

2 結(jié) 果

2.1 兩組患者治療前情況比較 兩組患者的性別構(gòu)成、年齡、透析齡、收縮壓、舒張壓、Hb等一般情況，血清β2-MG、hs-CRP等炎癥相關(guān)指標(biāo)，以及腎功能相關(guān)指標(biāo)的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表1、2。

表1 兩組患者基本資料對(duì)比分析 (N=25)

2.2 同組患者治療前后比較 治療后4周，兩組患者的β2-MG、hs-CRP、血磷、iPTH、收縮壓、舒張壓均較本組治療前顯著下降(P值均<0.05)，Kt/V、Hb均顯著升高(P值均<0.05)；而兩組治療后血鈣、sCr與本組治療前比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表2。

2.3 兩組患者治療后比較 治療后4周，研究組的β2-MG、hs-CRP、收縮壓、舒張壓均顯著低于對(duì)照組(P值均<0.05)，而血鈣、血磷、iPTH、sCr、Kt/V、Hb的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。見(jiàn)表2。

表2 兩組患者治療前后血壓、實(shí)驗(yàn)室檢查結(jié)果和腎功能的比較

2.4 兩組患者皮膚瘙癢VAS評(píng)分、改良Duo評(píng)分比較 治療前，兩組患者的皮膚瘙癢VAS評(píng)分、改良Duo評(píng)分的差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均>0.05)。治療后2周，研究組皮膚瘙癢VAS評(píng)分、改良Duo評(píng)分均較治療前顯著下降(P值均<0.05)；治療后4周，兩組患者的瘙癢VAS評(píng)分、改良Duo 評(píng)分均較同組治療前下降(P值均<0.05)。治療后2和4周，研究組的皮膚瘙癢VAS評(píng)分、改良Duo評(píng)分均顯著低于對(duì)照組(P值均<0.05)。見(jiàn)表3。

表3 兩組患者治療前后皮膚瘙癢VAS評(píng)分和改良Duo評(píng)分比較 分)

2.5 兩組患者的臨床療效比較 研究組患者總有效率為88%，對(duì)照組為68%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見(jiàn)表4。

表4 兩組患者臨床療效比較 (N=25)

2.6 安全性評(píng)價(jià) 治療期間，研究組出現(xiàn)惡心1例，頭昏1例；對(duì)照組出現(xiàn)嗜睡1例。研究組和對(duì)照組的總藥物不良反應(yīng)發(fā)生率分別為8%和4%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0. 05) 。給予對(duì)癥治療后，兩組患者的上述癥狀均得以緩解，對(duì)本次研究結(jié)果未造成不良影響。

3 討 論

隨著血液透析技術(shù)的不斷提高，慢性腎功能不全患者的平均壽命不斷延長(zhǎng)，皮膚瘙癢癥為其常見(jiàn)的并發(fā)癥之一。國(guó)際透析預(yù)后與實(shí)踐模式研究(DOPPS)[4]發(fā)現(xiàn)，不同程度尿毒癥患者的皮膚瘙癢與其睡眠質(zhì)量、抑郁狀態(tài)、生活質(zhì)量緊密相關(guān)，嚴(yán)重的皮膚瘙癢是尿毒癥患者死亡的一個(gè)不可忽視的相關(guān)因素。尿毒癥患者皮膚瘙癢癥是一個(gè)復(fù)雜的病理生理過(guò)程，無(wú)法用單一因素來(lái)解釋。 目前有如下學(xué)說(shuō)闡述了尿毒癥瘙癢可能的發(fā)病機(jī)制：皮膚干燥學(xué)說(shuō)認(rèn)為皮膚干燥的嚴(yán)重程度與瘙癢發(fā)生存在顯著相關(guān)性;免疫炎癥學(xué)說(shuō)認(rèn)為尿毒癥瘙癢是一種系統(tǒng)性炎癥反應(yīng)，而非局部皮膚病變; 組胺與甲狀旁腺激素機(jī)制認(rèn)為組胺水平的升高可能與瘙癢發(fā)生有關(guān)，甲狀旁腺激素刺激肥大細(xì)胞增生，進(jìn)而導(dǎo)致組胺釋放，尿毒癥皮膚瘙癢癥患者血清中組胺水平較無(wú)皮膚瘙癢者顯著升高；阿片類(lèi)物質(zhì)假說(shuō)認(rèn)為尿毒癥瘙癢是由內(nèi)源性阿片系統(tǒng)紊亂引起[5-6]。研究[7]發(fā)現(xiàn)，透析齡與Kt/V是MHD患者皮膚瘙癢癥的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。目前主要采用改善透析方式、使用抗組胺藥物、阿片受體靶向治療、煙酰胺、甲鈷胺、外用藥物等幾種方式聯(lián)合治療，雖在一定程度上緩解了患者皮膚瘙癢的癥狀，但尿毒癥瘙癢仍是長(zhǎng)期困擾醫(yī)護(hù)人員和患者的難題之一。

加巴噴丁是一種人工合成的氨基酸，常用于治療癲癇和神經(jīng)痛。Manenti等[8]研究發(fā)現(xiàn)，每次透析后給予患者服用加巴噴丁(100～300 mg)，可有效減少尿毒癥患者皮膚瘙癢的發(fā)生并減輕其程度。Amirkhanlou等[9]研究發(fā)現(xiàn)，加巴噴丁治療2周后尿毒癥患者皮膚瘙癢的程度顯著減輕，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)發(fā)生。Vila等[10]研究發(fā)現(xiàn)，在傳統(tǒng)療法無(wú)效時(shí)，使用加巴噴丁可以達(dá)到相對(duì)滿意的效果。

臨床研究[11]發(fā)現(xiàn)，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物具有抗炎、鎮(zhèn)痛、神經(jīng)修復(fù)、免疫調(diào)節(jié)等多種藥理作用，但目前尚無(wú)藥代動(dòng)力學(xué)相關(guān)研究。研究結(jié)果表明，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物具有抗瘙癢作用。在患者透析15 min 后，皮膚中補(bǔ)體C3a大量增加，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物能明顯抑制C3a水平，緩解瘙癢癥狀。牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物能降低瘙癢患者血清脂質(zhì)過(guò)氧化物水平，抑制透析患者C3激活，從而達(dá)到止癢的效果。P物質(zhì)是MHD患者瘙癢發(fā)生的另一個(gè)原因，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物能降低P物質(zhì)水平，可直接或間接地調(diào)節(jié)皮內(nèi)神經(jīng)密度，可能是其治療表皮內(nèi)神經(jīng)增生引起的瘙癢的機(jī)制[12]。體外實(shí)驗(yàn)研究[13]發(fā)現(xiàn)，在干皮鼠模型中牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物從真皮進(jìn)入表皮抑制神經(jīng)的延伸，可以上調(diào)表皮神經(jīng)排斥因子semaphorin 3A，從而降低瘙癢閾值。Kaneko等[14]的研究發(fā)現(xiàn)，每周1次注射牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物，注射7次后可顯著改善保濕劑和抗過(guò)敏劑治療無(wú)效者的瘙癢VAS評(píng)分和皮膚病生活質(zhì)量量表(DLQI)評(píng)分，且對(duì)于代謝綜合征、內(nèi)分泌失調(diào)、心因性疾病等導(dǎo)致的皮膚瘙癢癥也有止癢效果。

MHD合并皮膚瘙癢癥的發(fā)病機(jī)制較為復(fù)雜，本研究在有效控制患者鈣磷代謝、改善血液透析方式的基礎(chǔ)上，觀察了牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物與加巴噴丁的臨床療效，從定性評(píng)估結(jié)果看，兩種藥物均能夠有效改善患者的瘙癢VAS評(píng)分和改良Duo評(píng)分，且本研究觀察到部分患者注射牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物1周瘙癢癥狀即得到明顯改善，2周時(shí)研究組患者皮膚瘙癢VAS評(píng)分和改良Duo評(píng)分均優(yōu)于對(duì)照組，比加巴噴丁更快地緩解了瘙癢癥狀。同時(shí)，觀察到研究組患者血β2-MG、hs-CRP均顯著低于對(duì)照組，但兩組患者血鈣、血磷、iPTH的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。也有研究[15-16]結(jié)果顯示，該藥物可以改善MHD患者的慢性疼痛、抑郁和不寧腿綜合征。而在安全性方面，研究結(jié)果[17]顯示，5 882例患者應(yīng)用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射劑后，85例(1.4%)發(fā)生不良反應(yīng)，均未行特殊處理自行恢復(fù)。該藥物對(duì)于透析患者也同樣安全[15]。在日本，牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物注射液年使用量約為7 000萬(wàn)支。雖文獻(xiàn)報(bào)道, 曾發(fā)生不能排除因果關(guān)系的休克，但在我國(guó)臨床應(yīng)用多年來(lái)(其針劑用藥時(shí)間最長(zhǎng)為56周)鮮見(jiàn)嚴(yán)重過(guò)敏反應(yīng)的報(bào)道。文獻(xiàn)關(guān)于牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物的藥代動(dòng)力學(xué)及其在腎功能不全患者中應(yīng)用，僅有小樣本的報(bào)道，因此該藥物在腎衰竭和MHD患者中應(yīng)用的安全性有待于大樣本量、長(zhǎng)時(shí)間的臨床觀察。

MHD 患者皮膚瘙癢癥雖不是直接導(dǎo)致患者死亡的危險(xiǎn)因素，但會(huì)影響患者的生活質(zhì)量，給其在生理和心理上帶來(lái)痛苦。本研究在優(yōu)化血液透析方式、調(diào)節(jié)鈣磷代謝失調(diào)、控制甲狀旁腺功能亢進(jìn)癥、改善慢性炎癥狀態(tài)的基礎(chǔ)上，采用牛痘疫苗接種家兔炎癥皮膚提取物治療MHD合并皮膚瘙癢癥，取得較好的治療效果，安全性、可行性高，可在臨床推廣使用。本研究樣本量較小，為單中心研究，且僅行短期定性評(píng)估，所得結(jié)論還需進(jìn)一步大規(guī)模臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。