貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼治療EGFR 突變陽性晚期非小細胞肺癌的應(yīng)用效果

劉曉文

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的主要原因,非小細胞肺癌占85%,其中一部分患者攜帶可靶向治療的驅(qū)動基因突變［1,2］。EGFR 是非小細胞肺癌中最常見的驅(qū)動基因突變模式,在亞洲入群中高達50%。吉非替尼是針對表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑,其是小分子酪氨酸激酶類肺癌靶向藥物,特異性阻斷表皮因子受體顯示了鼓舞人心的抗腫瘤效應(yīng)。另外有研究指出［3］,晚期非小細胞肺癌的發(fā)展和腫瘤新生血管形成有一定相關(guān)性。貝伐珠單抗屬于單克隆抗體,通過中和循環(huán)血液中血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)而減少促進血管生成因素,阻斷VEGF 與血管內(nèi)皮生長因子受體(VEGFR)結(jié)合,抑制腫瘤新生血管的生長?，F(xiàn)探究吉非替尼與貝伐珠單抗聯(lián)合應(yīng)用效果。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2019 年1 月～2020 年3 月本院收治的56 例EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者,以整群隨機化方式分為單藥組和聯(lián)合組,每組28 例。單藥組中,男18 例,女10 例；年齡46～78 歲,平均年齡(59.6±6.2)歲。聯(lián)合組中,男19 例,女9 例；年齡47～79 歲,平均年齡(60.4±6.3)歲。兩組一般資料比較,差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P＞0.05),具有可比性。

1.2納入及排除標(biāo)準

1.2.1納入標(biāo)準 研究所選患者經(jīng)細胞學(xué)或病例學(xué)證實,均確診為非小細胞肺癌,且有EGFR 突變情況；研究所選對象年齡均≥46 歲；患者對研究開展知情。

1.2.2排除標(biāo)準 藥物禁忌證者；精神功能嚴重異常者；伴有其他惡性腫瘤病癥者；對研究開展不配合著。

1.3方法 給予對照組患者吉非替尼(AstraZeneca AB,國藥準字J20180014)治療,指導(dǎo)患者口服用藥,250 mg/次,1 次/d。給予研究組患者吉非替尼聯(lián)合貝伐珠單抗(Roche Pharma (Schweiz)Ltd.,注冊證號S20170035)治療,其中貝伐珠單抗治療時靜脈滴注用藥,用藥劑量為15 mg/kg,每3 周重復(fù)1 次。同時行吉非替尼治療時,指導(dǎo)患者口服用藥,用藥量為用藥量為250 mg/次,1 次/d。

1.4觀察指標(biāo)及判定標(biāo)準 比較兩組患者臨床療效、無進展生存時間,記錄兩組不良反應(yīng)發(fā)生情況。對患者治療后臨床療效情況進行評估,以完全緩解、部分緩解、穩(wěn)定和進展為判定標(biāo)準,其中,完全緩解是指腫瘤基本消失；部分緩解是指腫瘤縮小程度≥30%,穩(wěn)定是指腫瘤縮小程度＜30%,或者增大程度＜20%；進展是指腫瘤增大程度≥20%,或者有新病灶出現(xiàn)。至少維持4 周,客觀緩解率=(完全緩解+部分緩解)/總例數(shù)×100%［3］。

1.5統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS23.0 統(tǒng)計學(xué)軟件處理數(shù)據(jù)。計量資料以均數(shù)±標(biāo)準差()表示,采用t檢驗；計數(shù)資料以率(%)表示,采用χ2檢驗。P＜0.05 表示差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1兩組臨床療效、無進展生存時間比較 聯(lián)合組患者治療客觀緩解率89.29%高于單藥組的64.29%；研究組患者無進展生存時間(18.0±0.6)個月長于對照組的(11.2±0.5)個月,差異均具有統(tǒng)計學(xué)意義(P＜0.05)。見表1。

表1 兩組臨床療效比較［n(%)］

2.2兩組患者不良反應(yīng)發(fā)生情況 聯(lián)合組的不良反應(yīng)主要為高血壓(11 例)和蛋白尿(12 例),其中高血壓和蛋白尿≥3 級占比分別為18.2%(2/11)、8.3%(1/12),均在預(yù)期范圍內(nèi),患者無明顯自我感受,不影響生活質(zhì)量。單藥組皮疹發(fā)生率為57.1%(16/28)、腹瀉發(fā)生率為35.7%(10/28),大多為1～2 級。

3 討論

肺癌是世界范圍內(nèi)發(fā)病率、致死率最高的惡性腫瘤,占所有癌癥死亡的25%以上。中國肺癌發(fā)病率占全球發(fā)病率的40%,且發(fā)病率每年呈上升趨勢［4］。其中非小細胞肺癌占所有組織類型的85%。晚期非小細胞肺癌基因突變陽性患者中靶向治療取代標(biāo)準鉑類為主的化療模式成為一線治療方式。EGFR 基因突變是非小細胞肺癌最常見的驅(qū)動基因突變模式,在西方國家發(fā)生率10%左右,而在亞洲人群高達50%。EGFR是一種跨膜糖蛋白,它的激活使下游酪氨酸激酶受體磷酸化,跨膜受體觸發(fā)細胞內(nèi)信號傳導(dǎo)的級聯(lián)反應(yīng),參與細胞的增殖、血管生成和細胞凋亡。用其特異性酪氨酸激酶抑制劑(TKI)阻斷EGFR 在晚期非小細胞肺癌患者中顯示出鼓舞人心的抗腫瘤效應(yīng)。吉非替尼是第一代EGFR-TKI,批準用于EGFR 突變陽性的晚期非小細胞肺癌一線治療(I 級推薦IA 類證據(jù)),對比化療顯著改善患者的無進展生存期,且3 級及以上不良反應(yīng)顯著低于化療。但大多數(shù)患者在疾病發(fā)展過程中不可避免的發(fā)生耐藥,這是影響晚期非小細胞肺癌患者生存的另一挑戰(zhàn)。因此在臨床工作中使用與抗腫瘤血管生成藥物聯(lián)合的治療方案,來突破晚期非小細胞肺癌患者的生存瓶頸,進一步提高EGFR 敏感突變患者的療效［5-8］。

貝伐珠單抗是目前臨床研究最為充分的抗腫瘤血管藥物,它是針對VEGF 的單克隆抗體。貝伐珠單抗可與VEGF 結(jié)合,將VEGF 通路阻斷,抑制腫瘤新生血管形成,將腫瘤微環(huán)境改變,使存活血管正?；?能對腫瘤細胞的遷移和增殖予以抑制,在治療多種腫瘤如結(jié)直腸癌、乳腺癌等的方面均具有較好的效果。VEGF,是一種有效的促進血管生成的促進劑,其作用包括促進內(nèi)皮細胞增生、粘附、遷移和趨化,它在機體正常組織、器官的生長和發(fā)育中有重要作用［9］。VEGF 配體與VEGF 受體的相互作用是血管生成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因素。腫瘤十大特征中誘導(dǎo)血管生成是重要環(huán)節(jié)之一,在多個腫瘤類型中,血管生成是腫瘤發(fā)生的關(guān)鍵驅(qū)動因素,腫瘤血管系統(tǒng)的退化與腫瘤縮小相關(guān)。貝伐珠單抗使腫瘤血管系統(tǒng)的退化,抑制腫瘤新血管生長以延緩腫瘤生長。它有降低血管滲透性,降低微血管密度(MVD),減少血流和血量的作用。不同于直接作用于腫瘤組織的藥物,貝伐珠單抗作用于腫瘤微環(huán)境,很少出現(xiàn)獲得性耐藥。本文以本院收治的56 例EGFR 突變晚期非小細胞肺癌患者為對象,經(jīng)對上述闡述的總結(jié)得出,貝伐珠單抗聯(lián)合吉非替尼的應(yīng)用,使其無進展生存時間延長,延緩吉非替尼耐藥,并且聯(lián)合治療后耐藥機制和吉非替尼的耐藥機制類似,有較好的臨床應(yīng)用價值。

總之,對EGFR 突變陽性晚期非小細胞肺癌患者一線治療予以貝伐珠單抗與吉非替尼聯(lián)合治療,能有效延長患者無進展生存時間,不良反應(yīng)可控可管理,是有效且可耐受的治療方案。