序貫療法與同步療法治療肺癌的研究進(jìn)展

湖州市第一人民醫(yī)院 浙江湖州 313000

肺癌是全球癌癥相關(guān)死亡主要原因之一，可分為小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌(約85%)[1]。早期發(fā)現(xiàn)時(shí)，手術(shù)切除預(yù)后良好，小的局部Ⅰ期腫瘤5年生存率達(dá)70%，但75%的患者診斷時(shí)已處于晚期(Ⅲ期/Ⅳ期)，生存率很低，確診為遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移性的Ⅳ期肺癌患者的1年生存率僅為15%～19%[2]。為提高晚期肺癌患者的生存率，臨床多采用放化療綜合療法治療，但有效性及安全性尚未確定。目前放療和化療存在兩種聯(lián)合模式，即序貫療法與同步療法。

1 療法介紹

1.1 序貫療法

普通做法為將放療放在化療周期全部結(jié)束后進(jìn)行，如化疔6個(gè)療程結(jié)束后，再進(jìn)行放療。亦有將放療安排在6 個(gè)化療療程中的任意兩次化療間歇期進(jìn)行，如在完成2 個(gè)周期化療后開(kāi)始放療，放疔療方案結(jié)束后繼續(xù)給予化療，也稱為交替治療。有文獻(xiàn)[3]先采用GP 方案化療2 周期后行放療，放療結(jié)束后再行2 周期或更多周期化療?；燮陂g積極補(bǔ)液、利尿、保肝。放療方案：在2 個(gè)化療周期后，放疔總劑量達(dá)到60Gy。朱勇[4]報(bào)道31 例Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌首先接受NP 方案化療，化療總有效率45.1%，化療加放療總有效率67.7%。A 和B 組有效率分別為50.0%(8/16)和86.6%(13/15)(P＜0.05)；1年生存率分別為56.2%(9/16)和66.6%(10/15)，中位生存期(MST)為13.2 個(gè)月和16 個(gè)月，中位疾病進(jìn)展時(shí)間(TTP)為7.1 個(gè)月和8.3 個(gè)月。NP 方案序貫放療治療局部晚期非小細(xì)胞肺癌療效明顯，耐受性好。非小細(xì)胞肺癌確診時(shí)40%～50%為Ⅲ期，30%為Ⅳ期且失去手術(shù)機(jī)會(huì)。因此，放、化療聯(lián)合也就成為局部晚期非小細(xì)胞肺癌治療研究的熱點(diǎn)。化療后序貫放療使總有效率提高，尤其是聯(lián)合立體定向行放療使得化療后達(dá)PR 的病例，有機(jī)會(huì)獲得CR，從而提高了局部控制率，且使患者的生存時(shí)間延長(zhǎng)，化療后序貫放療較單純化療療效好，且患者能耐受其不良反應(yīng)。

1.2 同步療法

同步放化療指的是同時(shí)接受化療及放射線治療，用小劑量化療加強(qiáng)放射線治療的效果。同步放化療是每天接受短暫照射以累積高劑量放射線達(dá)到治療效果，視照射單次劑量決定療程，一般約為4-8 周。如孟玲楠[5]采用放療前1 周開(kāi)始化療，多西他賽40mg/m2，第1、8 天給藥；順鉑20mg/m2，第1-4 天給藥，每21d重復(fù)1 次，共2-3 個(gè)周期；常規(guī)放療每日1 次，200cGy，每周5d，劑量6000-7000cGy。治療同時(shí)密切監(jiān)測(cè)患者心、肝、腎等重要內(nèi)臟器官機(jī)能。

2 同步放化療與序貫放化療對(duì)比

多項(xiàng)試驗(yàn)已經(jīng)證明放化療綜合治療較單純放療可明顯提高LA-NSCLC 的生存率。以放療和化療組成的綜合治療有交替、序貫、同時(shí)療法3 種。然而，目前LA-NSCLC 的最佳綜合治療模式仍有爭(zhēng)議。傾向于同步放化療者認(rèn)為化療和放療的聯(lián)合應(yīng)用主要是因?yàn)閮烧邌为?dú)應(yīng)用治療非小細(xì)胞肺癌療效都很差，單純放療無(wú)法控制遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，單純化療控制不了局部大體積腫瘤，通過(guò)兩種治療效應(yīng)的同時(shí)直接疊加，以增加局部控制率，同時(shí)控制了可能已有的微小轉(zhuǎn)移灶。堅(jiān)持序貫放化療者認(rèn)為序貫化療可縮小腫瘤降低放療的照射體積，使放化療同時(shí)應(yīng)用的毒性反應(yīng)能很好的控制，提高了患者的耐受性，增強(qiáng)了全身及局部的抗腫瘤效應(yīng)。然而，序貫化療主要缺點(diǎn)在于治療時(shí)間延長(zhǎng)，增加了治療期間和治療后腫瘤復(fù)發(fā)的可能性，放療前化療可能會(huì)增加腫瘤細(xì)胞產(chǎn)生多藥耐藥性及耐藥腫瘤細(xì)胞的集結(jié)，從而導(dǎo)致遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。理論上而言同步放化療的療效可能優(yōu)于序貫放化療，但其所致的急性放射性食管炎、放射性肺炎及較嚴(yán)重骨髓抑制更常見(jiàn)，患者依從性較差。因此，一般情況欠佳、基礎(chǔ)肺病較重的患者不適于同步放化療，序貫放化療不失為一種提高療效、避免嚴(yán)重不良反應(yīng)的合理治療方法[6]。饒景杰等[7]證實(shí)，在提高LA-NSCLC 的生存率上，同步放化療優(yōu)于序貫放化療（3年的絕對(duì)生存率提高了5.7%，5年絕對(duì)生存率提高了4.5%）。美國(guó)的RTOG 9410 臨床試驗(yàn)的研究入組了610 例無(wú)法切除的II 期（2%）或III 期（98%）NSCLC 病人，隨機(jī)分為三組：序貫化放療（組1，順鉑100mg/m2d1、29+長(zhǎng)春新堿5mg/m2QW＊5+胸部放療63Gy/34 次/7 周d50 開(kāi)始）、同步化放療（組2，化療同組1，放療63Gy/34 次/7 周d1 開(kāi)始）、同步化療結(jié)合超分割放療（組3，順鉑50mg/m2d1、8、29、36+Vp-16 50mg bid 口服 Q1、2、5、6＊10W+放療69.6Gy/58 次/6周 d1 開(kāi)始）。經(jīng)過(guò)中位11年的隨訪，結(jié)果顯示：同步化放療的中位生存期為17.0 個(gè)月，5年生存率為16%；序貫化放療的中位生存期為14.6 個(gè)月，5年生存率為10%。相比于序貫化放療，同步化放療的生存有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（p=0.046）。該研究證實(shí)同步放化療治療Ⅲ期NSCLC 的療效優(yōu)于序貫放化療[8]。Xu B[9]報(bào)告了一項(xiàng)對(duì)80 例III 期非小細(xì)胞肺癌患者進(jìn)行同步化放療及序貫化放療的療效觀察，將80 例患者隨機(jī)分為序貫組36 例和同步組44 例，序貫組采用EP 方案化療4 個(gè)周期后休息2 周開(kāi)始放射治療；同步組采用EP 方案化療4 個(gè)周期，并于第1 周期化療第1 天開(kāi)始放療。兩組放射治療均采用6MVX 直線加速器常規(guī)分割治療，放射治療總量DT60-70Gy，6-7 周完成。結(jié)果顯示：同步組CR8 例，PR30 例，有效率（CR+PR）86.4%；序貫組CR5 例，PR16 例，有效率（CR+PR）58.3%，兩組有效率差異有顯著性(P＜0.05)。同步組1、2、3年生存率分別為65.9%、45.5%、29.5%，序貫組1、2、3年生存率分別為38.9%、25.0%、13.9%。中位生存期同步組和序貫組分別為18.5 個(gè)月和12.5 個(gè)月。2 組間中位生存期及1、2、3年生存率差異有顯著性(P＜0.05)。同步組的惡心、嘔吐發(fā)生率及放射性食管炎的發(fā)生率高于序貫組，差異有顯著性(P＜0.05)，同步組白細(xì)胞下降及放射性肺炎的發(fā)生率亦較序貫組為高，但差異無(wú)顯著性（P＞0.05）。證實(shí)同步放化療較序貫放化療提高了Ⅲ期非小細(xì)胞肺癌患者生存率和中位生存期，但同時(shí)也增加了嚴(yán)重放射性食管炎的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)?？傊?，放化療的序貫療法與同時(shí)療法是治療LA-NSCLC 的常用方法，隨著肺癌生物學(xué)的認(rèn)識(shí)及放療技術(shù)的提高，腫瘤的照射會(huì)更加精確，對(duì)正常組織損傷會(huì)隨之降低，腫瘤的局部控制也會(huì)進(jìn)一步增加，但對(duì)不同臨床分期、不同化療藥物方案和不良反應(yīng)的防治還需進(jìn)一步研究，探討LA-NSCLC 的最佳治療方案，使其治療取得最佳療效。

3 預(yù)后與并發(fā)癥相關(guān)影響因素

與肺癌治疔預(yù)后密切相關(guān)的因素很多，主要有肺癌病理生理學(xué)因素、患者個(gè)體因素、治療方案因素3 個(gè)方面。NSCLC 原發(fā)病灶大小對(duì)接受治療的肺癌患者預(yù)后產(chǎn)生直接影響，這一結(jié)論已得到多方證實(shí)。在國(guó)際肺癌治療研究中，Curran 等[12]對(duì)166 例接受I-Ⅲ期NSCLC 放療的患者進(jìn)行相關(guān)研究，放射性劑量值中位數(shù)為64.8Gy，得出結(jié)論為肺癌預(yù)后影響因素中包含肺癌大小。尚華等[13]將71 例H 期NSCLC 患者進(jìn)行分類研究，分類標(biāo)準(zhǔn)是肺癌大小≥85 em3 ，采用放療方式，劑量范圍60- 77 Gy，研究結(jié)果顯示，肺癌體積大，則生存期短?；熥钪饕涣挤磻?yīng)體現(xiàn)在消化系統(tǒng)反應(yīng)與骨髓抑制，序貫療法與同步療法治療均可出現(xiàn)白細(xì)胞下降，主要以I-II 度為主，少見(jiàn)Ⅲ-IV 度，經(jīng)注射用重組人粒細(xì)胞刺激因子治療后均可恢復(fù)；消化道反應(yīng)發(fā)生率較高，主要表現(xiàn)為惡心、嘔吐、厭食等，主要為I-Ⅱ度，此外還有放射性胃炎及肺損傷等。局部晚期NSCLC 在進(jìn)行放化療后，往往伴隨放射性肺炎等并發(fā)癥，且隨洽療療程繼續(xù)進(jìn)行而加劇，患者存活率逐漸下降。

4 結(jié)語(yǔ)

通過(guò)對(duì)國(guó)內(nèi)外醫(yī)學(xué)專家的相關(guān)研究進(jìn)行對(duì)比，發(fā)現(xiàn)對(duì)肺癌患者進(jìn)行放療或是放化療同時(shí)進(jìn)行治療時(shí)，易產(chǎn)生放射性肺炎等嚴(yán)重并發(fā)癥，嚴(yán)重時(shí)會(huì)大大縮短患者生存期，因此在制定治療計(jì)劃時(shí)需要認(rèn)真考慮個(gè)體差異放射劑量等因素。在治療皿期NSCLC 過(guò)程中，放化療應(yīng)綜合運(yùn)用，在重視治療療效的同時(shí)，時(shí)刻注意防范嚴(yán)重并發(fā)癥的發(fā)生，防止出現(xiàn)放射性肺炎等嚴(yán)重影響患者預(yù)后的并發(fā)癥，真正做到對(duì)癥下藥，根據(jù)不同病例的特點(diǎn)采取不同的治療方法，即綜合性、個(gè)體化的治療方案。