低分子肝素抗凝治療在COPD急性加重并發(fā)呼吸衰竭疑診急性肺栓塞中的應(yīng)用價(jià)值

羅振軍，羅勝，何小宇

廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院呼吸內(nèi)科，廣東 廣州 511400

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)是一種最常見的嚴(yán)重威脅人類健康的呼吸系統(tǒng)慢性疾病，以持續(xù)存在的氣流受限和呼吸道癥狀為特征，被認(rèn)為是一種慢性氣道炎癥性疾病[1]。急性肺栓塞(acute exacerbation，PE)是COPD急性加重期(AECOPD)合并呼吸衰竭者的嚴(yán)重并發(fā)癥之一，其一旦發(fā)生可以引起患者出現(xiàn)血流動(dòng)力學(xué)及呼吸系統(tǒng)一系列的病理生理改變，造成心肺功能進(jìn)一步惡化，危及患者的生命安全[2]。但是由于AECOPD患者與PE在發(fā)熱、呼吸困難、咳痰、胸痛、心悸、氣促等癥狀方面存在重疊，故AECOPD并發(fā)呼吸衰竭的患者合并PE的診斷較為困難，常常誤診、漏診[3]。國外認(rèn)為對于這類患者疑診PE應(yīng)該給予抗凝治療，以改善患者的預(yù)后[4]，但目前國內(nèi)尚缺乏相關(guān)的研究報(bào)道。因而，本研究探討了低分子肝素抗凝治療在COPD急性加重并發(fā)呼吸衰竭疑診急性肺栓塞中的應(yīng)用價(jià)值，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選擇廣州市番禺區(qū)中醫(yī)院呼吸內(nèi)科2016年1月至2018年9月期間收治的80例AECOPD合并呼吸衰竭并疑診為急性肺栓塞的患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：①均符合《慢性阻塞性肺疾病診治指南(2013年修訂版)》制定的AECOPD診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]；②動(dòng)脈血?dú)夥治鎏崾局囟群粑运嶂卸?pH值＜7.25)及PaCO2＞50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；③患者均氣管插管、機(jī)械通氣治療；④血漿D-二聚體濃度＞0.5 μg/mL；⑤疑診合并PE，即根據(jù)2015年《急性肺栓塞診斷與治療中國專家共識》推薦修正的Geneva評分標(biāo)準(zhǔn)[6]，得分在4～10分(中度可能)、≥11分(高度可能)者。排除標(biāo)準(zhǔn)：①明確診斷為大面積及次大面積肺栓塞者；②患者存在感染性休克及其他血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定情況；③合并顱內(nèi)出血、消化道出血、咯血及氣胸、肺大泡者。根據(jù)隨機(jī)數(shù)表法將患者分為觀察組和對照組各40例。兩組患者的基線資料比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，具有可比性，見表1。本研究經(jīng)醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，患者或患者家屬均簽署知情同意書。

1.2 治療方法 患者入院后均給予心電監(jiān)護(hù)監(jiān)測生命體征，根據(jù)患者病情進(jìn)行吸氧、使用敏感抗生素抗炎、解痙、平喘、止咳、祛痰、維持水和電解質(zhì)平衡等治療，同時(shí)氣管插管呼吸機(jī)輔助通氣，參數(shù)設(shè)置：同步間歇指令通氣模式，潮氣量(VT)設(shè)置為8～10 mL/kg，呼吸頻率為12～20次/min，吸/呼比為1:1.0～3.0，呼吸末正壓：初始為 3～5 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，氧氣濃度(FiO2)初始為40%～100%。觀察組患者在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上加用低分子肝素鈣注射液(速碧林，葛蘭素史克生產(chǎn))治療，用法：4 100 U，腹部皮下注射，每12 h注射一次，兩組患者的總療程均為10 d。

表1 兩組患者的基線資料比較(±s)

表1 兩組患者的基線資料比較(±s)

組別 例數(shù) 性別(男/女)年齡(歲)體質(zhì)量指數(shù)(k g/m 2)G e n e v a評分觀察組對照組t/χ 2值P值4 0 4 0 2 8/1 2 2 6/1 4 0.2 2 8＞0.0 5 7 5.6±4.8 7 3.9±5.6 1.2 4 7＞0.0 5 2 0.4±1.7 2 1.4±2.2 0.4 8 1＞0.0 5 8.9±2.5 8.7±2.7 0.3 4 4＞0.0 5

1.3 觀察指標(biāo) 治療72 h后，記錄血?dú)夥治龅戎笜?biāo)包括動(dòng)脈血氧分壓(PaO2)、氫離子濃度指數(shù)(PH)、動(dòng)脈血二氧化碳分壓(PaCO2)以及心率(HR)、呼吸頻率(RR)；記錄并比較兩組患者氧合指數(shù)(PaO2/FiO2)恢復(fù)正常時(shí)間、撤機(jī)成功率、呼吸機(jī)相關(guān)性肺炎(VAP)發(fā)生率、病死率以及住ICU時(shí)間，觀察患者并發(fā)癥發(fā)生情況如活動(dòng)性出血(顱內(nèi)、消化道、泌尿道等)、皮膚黏膜瘀斑、血小板減少等。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS19.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差(x-±s)表示，兩樣本均數(shù)比較采用t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料比較采用χ2檢驗(yàn)，均以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者治療前后的血?dú)夥治黾癛R、HR指標(biāo)比較 治療前，兩組患者的PH、PaO2、PaCO2、HR、RR比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)；治療后72 h，兩組患者的PH、PaO2、PaCO2、HR、RR與治療前比較均有明顯改善，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；其中，觀察組患者的HR、RR、PaCO2明顯低于對照組，PH、PaO2明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，見表2。

2.2 兩組患者的臨床治療效果比較 觀察組患者的PaO2/FiO2恢復(fù)正常時(shí)間、住ICU均明顯短于對照組，撤機(jī)成功率明顯高于對照組，且VAP明顯低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；兩組患者的病死率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，見表3。

表2 兩組患者治療前后的血?dú)夥治黾癛R、HR指標(biāo)比較(±s)

表2 兩組患者治療前后的血?dú)夥治黾癛R、HR指標(biāo)比較(±s)

注：與本組治療前比較，aP＜0.05。

組別 例數(shù)PH PaO2(mmHg) PaCO2(mmHg) HR(次/min) RR(次/min)觀察組對照組t值P值治療后21.2±2.6a 25.2±3.2a 6.136＜0.05 40 40治療前7.16±0.12 7.13±0.17 0.281＞0.05治療后7.32±0.10a 7.24±0.12a 3.239＜0.05治療前54.8±12.9 54.3±19.8 0.117＞0.05治療后95.1±7.9a 88.6±8.2a 3.610＜0.05治療前57.9±17.2 56.2±11.8 0.725＞0.05治療后46.2±7.5a 51.3±9.2a 2.717＜0.05治療前122.4±14.7 120.7±15.2 0.345＞0.05治療后80.9±10.4a 112.3±11.3a 4.277＜0.05治療前30.2±4.3 29.8±5.1 0.826＞0.05

表3 兩組患者的臨床治療效果比較

2.3 兩組不良反應(yīng)比較 觀察組患者發(fā)生消化道出血2例，皮膚瘀斑2例，血小板減少1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為12.50%，對照組發(fā)生消化道出血1例，皮膚瘀斑2例，不良反應(yīng)發(fā)生率為7.50%，兩組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.409，P＞0.05)。

3 討論

近年來，COPD的發(fā)病率和病死率在全球范圍內(nèi)均有上升的趨勢，尤其是在發(fā)展中國家這一趨勢更加明顯，我國也不例外，COPD在我國年齡≥40歲的人群中的患病率高達(dá)8.2%[7]。COPD患者一旦合并感染則容易引起急性加重發(fā)作，引起呼吸肌疲勞、通氣功能障礙及機(jī)體缺氧、CO2潴留，嚴(yán)重時(shí)發(fā)展為Ⅱ型呼吸衰竭、肺性腦病甚至死亡。另一方面，AECOPD由于炎癥反應(yīng)、缺氧、靜脈瘀血等狀態(tài)加重，容易使凝血功能亢進(jìn)而導(dǎo)致肺內(nèi)微小血栓的形成，大大增加了PE發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[8-9]。RIZKALLAH等[10]進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃分析表明，PE在住院治療的AECOPD患者中的發(fā)生率達(dá)19.9%。另有研究表明，COPD與非COPD患者比較，前者發(fā)生PE或其他靜脈血栓栓塞事件約為后者的兩倍[11]。呼吸困難、胸痛及咯血“三聯(lián)征”是PE的典型臨床表現(xiàn)，但是三種典型癥狀同時(shí)出現(xiàn)的概率不高，加之AECOPD本身容易出現(xiàn)呼吸困難、胸悶、咳嗽、心悸等癥狀，所以對于AECOPD呼吸衰竭合并PE的情況，臨床上早期診斷極為困難，常容易導(dǎo)致PE的漏診、誤診。

PE本身是病死率較高的疾病，未經(jīng)治療的患者其病死率高達(dá)20%～30%。溶栓和抗凝治療是臨床上治療PE的兩種基本方法，可以有效減少致死性和非致死性PE的發(fā)生率、改善患者的預(yù)后[12]。溶栓主要應(yīng)用于大面積PE伴血流動(dòng)力學(xué)改變的患者[13]，而對于非大面積PE患者則主張采取肝素或者低分子肝素、華法林等抗凝治療。但疑診PE的患者尚未明確診斷，在藥物的選擇上應(yīng)該兼顧安全性、療效及起效速度等多個(gè)方面。溶栓藥物雖然可以迅速溶解血栓、緩解癥狀，但是也具有出血等并發(fā)癥發(fā)生率高的不足。低分子肝素是由普通肝素經(jīng)過化學(xué)降解或酶解而得，保留了普通肝素的抗凝功能核心和部分糖鏈，其在藥效學(xué)、藥代動(dòng)力學(xué)方面均明顯優(yōu)于普通肝素，且血小板減少癥的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)也大大較低[14-15]。因而，低分子肝素抗凝也成為疑診PE治療的最佳選擇之一。本研究發(fā)現(xiàn)，觀察組抗凝治療72 h后，患者的HR、RR、PaCO2明顯低于對照組，PH、PaO2明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)；觀察組PaO2/FiO2恢復(fù)正常時(shí)間、住ICU時(shí)間均明顯短于對照組，撤機(jī)成功率高于對照組，且VAP低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)。這一結(jié)果表明對于AECOPD呼吸衰竭且合并中高危可疑PE患者，在常規(guī)抗感染治療及機(jī)械通氣治療的基礎(chǔ)上，應(yīng)用低分子肝素抗凝可以糾正失調(diào)的通氣/血流比例失調(diào)，改善患者的氧合，緩解患者因過低的PaO2/FiO2而引起的過快的心率和呼吸頻率；有效的抑制全身炎癥反應(yīng)綜合征，提高撤機(jī)成功率并減少VAP發(fā)生，有利于減少住ICU的時(shí)間。此外，觀察組抗凝治療的相關(guān)并發(fā)癥與對照組比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說明低分子肝素抗凝在本病的治療中具有較好的用藥安全性。本研究未發(fā)現(xiàn)兩組患者病死率存在差異，其一可能與本研究納入病例為疑診肺栓塞，部分患者為中危，預(yù)后好于明確的大面積梗死的PE有關(guān)；其二，本研究樣本量尚不夠大，尚需擴(kuò)大樣本量進(jìn)行深入的研究。

綜上所述，對于COPD急性加重并發(fā)呼吸衰竭疑診急性肺栓塞的患者，低分子肝素抗凝具有確切的臨床療效，并且具有較好的用藥安全性，值得臨床推廣應(yīng)用。