青年男性亞急性小腦性共濟(jì)失調(diào)的罕見病因

敖冬慧，劉昕超，彭 斌，朱以誠，崔麗英，姚 明

中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 1神經(jīng)科 2感染內(nèi)科，北京 100730

1 病例簡介

患者男性，31歲，因“頭暈3個月，行走不穩(wěn)2個月”于2017年7月26日收住北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科?；颊呷朐呵?個月出現(xiàn)行走時頭暈、身體不穩(wěn)感。1個月后靜坐時亦有頭暈，并出現(xiàn)行走不穩(wěn)、直線行走不能、醉酒樣步態(tài)。于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院就診，查血常規(guī)、肝腎功能、維生素B12、葉酸、甲狀腺功能、腫瘤標(biāo)志物均未見異常；胸部CT、腹部超聲未見占位性病變；頭顱MRI平掃示小腦輕度萎縮；腰椎穿刺示腦脊液壓力及生化均正常，白細(xì)胞20/mL，淋巴細(xì)胞為主，病原學(xué)(包括細(xì)菌、隱球菌抗原、結(jié)核核酸、TORCH)陰性。外院考慮“亞急性小腦炎可能”，給予人免疫球蛋白(25 g×5 d)以及激素沖擊(500 mg×3 d→250 mg×2 d→150 mg×3 d后改口服并逐漸減停)治療，癥狀無緩解且進(jìn)一步進(jìn)展，出現(xiàn)坐位不穩(wěn)、不能獨(dú)立行走、雙手持物不穩(wěn)及言語不清，遂收住北京協(xié)和醫(yī)院神經(jīng)科。

患者否認(rèn)病程中發(fā)熱、四肢麻木，無僵直、運(yùn)動遲緩，無明顯體重下降。平素飲食均衡，長期中等量飲酒，否認(rèn)重金屬、化工品、違禁藥品等接觸史，否認(rèn)類似疾病家族史。

1.1 入院查體

生命體征正常，心臟、肺、腹部查體未見異常。神經(jīng)系統(tǒng)查體：神清，構(gòu)音障礙，對答切題。高級智能粗測正常，簡易精神狀態(tài)檢查量表(mini-mental state examination,MMSE)評分為28分。雙眼左右側(cè)視可見水平眼震，余顱神經(jīng)檢查陰性。四肢肌力正常，肌張力減低，雙膝“鐘擺征”陽性，雙側(cè)病理征陰性。雙手輪替笨拙，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗(yàn)不穩(wěn)，意向性震顫明顯，雙側(cè)“反擊征”陰性，行走不穩(wěn)、步基寬。深/淺感覺檢查未見異常。頸軟，“腦膜刺激征”陰性。植物神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。

1.2 入院診斷

1.2.1 定位診斷：頭暈、醉酒樣步態(tài)、四肢共濟(jì)失調(diào)、言語障礙結(jié)合眼震、肌張力減低、“鐘擺征”陽性，不伴有深感覺減退，考慮小腦性共濟(jì)失調(diào)，小腦蚓部和雙側(cè)小腦半球均受累。

1.2.2 定性診斷：青年男性，亞急性起病，表現(xiàn)為進(jìn)展性小腦性共濟(jì)失調(diào)，伴小腦輕度萎縮而無顱內(nèi)局灶病變，病因首先考慮非典型感染、自身免疫性小腦性共濟(jì)失調(diào)和副腫瘤性小腦變性。導(dǎo)致進(jìn)展性小腦性共濟(jì)失調(diào)的病因有JC病毒感染引起進(jìn)行性多灶性白質(zhì)腦病(progressive multifocal leukoencephalopathy,PML)、朊蛋白病(Creutzfeldt-Jakob disease,CJD)。JC病毒通常在免疫缺陷的宿主中再激活可以引起PML。除典型PML外，JC病毒還能引起小腦顆粒細(xì)胞神經(jīng)元病變，伴小腦萎縮，可不伴小腦、腦干和幕上白質(zhì)病變，下一步需完善人類免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus,HIV)篩查、復(fù)查腰椎穿刺送檢腦脊液JC病毒核酸以明確診斷。該患者臨床上無認(rèn)知功能減退和肌陣攣，頭顱MRI未見“花邊征”和基底節(jié)“丘腦枕征”等異常信號，不支持CJD，但不典型CJD早期可以共濟(jì)失調(diào)為主要表現(xiàn)，下一步需復(fù)查腰椎穿刺送檢腦脊液14-3-3蛋白以及完善腦電圖排查。常見的自身免疫性小腦性共濟(jì)失調(diào)有谷酸脫羧酶65(glutamic acid decarboxylase 65,GAD65)抗體相關(guān)的共濟(jì)失調(diào)、Tr[delta/notch樣表皮生長因子相關(guān)受體(delta/notc-like epidemal growth factor-related receptor,DNER)]抗體相關(guān)的小腦性共濟(jì)失調(diào)，診斷需進(jìn)行相關(guān)抗體檢查。自身免疫性疾病大多對免疫治療反應(yīng)較好，但該患者外院大劑量激素和足療程丙種球蛋白治療后無效且癥狀進(jìn)一步進(jìn)展，并不支持該診斷。副腫瘤性小腦變性是引起小腦性共濟(jì)失調(diào)的常見病因，最常見于肺部腫瘤，尤其是小細(xì)胞肺癌，也可見于睪丸腫瘤、淋巴瘤等，下一步需行Hu-Yo-Ri抗體檢查，復(fù)查胸部CT，必要時行正電子發(fā)射斷層顯像/計(jì)算機(jī)體層成像(positron emission tomography,PET/CT)檢查排查腫瘤。鑒別診斷方面：雖然患者既往無大量酗酒，規(guī)律飲食，代謝異常引起小腦性共濟(jì)失調(diào)可能性小，但從可治療角度考慮，復(fù)查葉酸、維生素B12水平以及完善肝腎功能、同型半胱氨酸、銅藍(lán)蛋白檢查以進(jìn)一步排除。此外，患者無皮膚、腎臟、關(guān)節(jié)等系統(tǒng)受累，不支持全身免疫性疾病如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、干燥綜合征、白塞病和結(jié)節(jié)病等引起的小腦性共濟(jì)失調(diào)。

1.3 試驗(yàn)室及影像學(xué)檢查

血常規(guī)示淋巴細(xì)胞絕對值0.63×109/L↓；乳酸脫氫酶294 U/L↑；紅細(xì)胞沉降率62 mm/h↑；免疫相關(guān)檢查示自身抗體譜、抗中性粒細(xì)胞胞漿抗體、抗心磷脂抗體、谷氨酸脫羧酶抗體均陰性。胸部CT示雙肺磨玻璃影，Hu-Yo-Ri抗體陰性。葉酸、維生素B12、同型半胱氨酸、銅藍(lán)蛋白均在正常范圍。HIV抗體陽性。

追問患者病史，8年前曾有不潔異性生活史。HIV感染者中樞神經(jīng)系統(tǒng)病變鑒別診斷最重要的依據(jù)是免疫抑制程度。完善淋巴細(xì)胞亞群檢查示CD4+T淋巴細(xì)胞58/μL，提示嚴(yán)重免疫抑制，需高度警惕機(jī)會性感染和淋巴瘤。進(jìn)一步完善機(jī)會性感染相關(guān)檢查結(jié)果顯示：血HIV-1病毒載量499 021 copies/mL ↑；血CM病毒DNA、EB病毒DNA、JC病毒DNA、CM病毒PP65、T-SPOT均陰性；G試驗(yàn):427.50 pg/mL ↑。復(fù)查腰椎穿刺腦脊液壓力正常，腦脊液常規(guī)、生化、細(xì)胞學(xué)正常，TORCH、CM病毒DNA、EB病毒DNA、梅毒(TPPA、RPR)、細(xì)菌涂片+培養(yǎng)、結(jié)核(抗酸+培養(yǎng))、真菌(墨汁染色、真菌涂片+培養(yǎng)、隱球菌抗原)均陰性，腦脊液HIV-1病毒載量25 600 copies/mL ↑，JC病毒DNA 2400 copies/mL ↑。頭顱增強(qiáng)MRI示小腦蚓部、雙小腦半球體積小，以蚓部體積減小為著(圖1)。為排查腫瘤行全身PET/CT，結(jié)果顯示大腦皮層彌漫代謝略減低，雙側(cè)小腦半球代謝輕度減低；雙肺多發(fā)片狀磨玻璃密度影、索條影，代謝增高，伴多發(fā)代謝輕度增高結(jié)節(jié)，提示炎性病變可能。

圖1 頭顱MRI T2WI(A)、T1WI(B)和T1增強(qiáng)矢狀位(C)示小腦輕度萎縮

1.4 最終診斷

該患者嚴(yán)重免疫抑制狀態(tài)，HIV抗體、HIV核酸陽性，診斷為獲得性免疫缺陷綜合征(acquired immune deficiency syndrome，AIDS)；腦脊液JC病毒DNA陽性，小腦萎縮明確，但不伴幕上、小腦白質(zhì)病變，診斷為JC病毒感染、JC病毒小腦顆粒細(xì)胞神經(jīng)元病(JC virus cerebellar granule cell neuronopahty,JCV GCN)；雙肺磨玻璃影、G試驗(yàn)陽性，診斷為卡氏肺孢子菌肺炎。

1.5 治療及隨訪

加用四聯(lián)抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療以及磺胺治療卡式肺孢子菌肺炎后，患者共濟(jì)失調(diào)癥狀較前好轉(zhuǎn)，雙手震顫減輕，雙手輪替較前靈活，雙側(cè)指鼻、跟膝脛試驗(yàn)較前穩(wěn)準(zhǔn)，但仍有言語欠清、行走需攙扶，仍有水平側(cè)視眼震。治療1個月后復(fù)查血HIV病毒載量154 copies/mL，CD4+T淋巴細(xì)胞升至80/μL，復(fù)查腰椎穿刺示腦脊液壓力正常，白細(xì)胞8/mL，生化正常，腦脊液HIV-RNA、JC病毒DNA陰性。出院3個月后電話隨訪患者癥狀穩(wěn)定。

2 討論

無癥狀初次感染JC病毒發(fā)生在兒童期，病毒潛伏在腎臟和淋巴結(jié)，在嚴(yán)重細(xì)胞免疫抑制的情況下，JC病毒激活播散至腦，引起PML，病灶一般無強(qiáng)化[1-2]。1958年Astrom等[3]在血液腫瘤患者中首次報(bào)道了PML。20世紀(jì)80年代JC病毒是AIDS患者的常見機(jī)會性感染[4]。聯(lián)合抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療改善了PML合并HIV感染者的臨床結(jié)局，但部分病例治療后出現(xiàn)臨床加重，腦增強(qiáng)MRI示白質(zhì)病灶強(qiáng)化，被稱為炎性PML，主要發(fā)生于CD4+T淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)回升和血HIV病毒載量降低的患者，可能與免疫系統(tǒng)恢復(fù)后炎癥激活有關(guān)[5-6]。2005年Koralnik等[7]報(bào)道的JCV GCN打破了JC病毒只感染膠質(zhì)細(xì)胞的傳統(tǒng)觀念，拓展了JC病毒感染的疾病譜。隨著生物制劑運(yùn)用的推廣，近年來JC病毒腦病、JC病毒腦膜炎被相繼報(bào)道，提示JC病毒除感染白質(zhì)的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞外，還可引起皮質(zhì)神經(jīng)元、小腦顆粒細(xì)胞、軟腦膜細(xì)胞等廣泛神經(jīng)系統(tǒng)損害[8-10]。

2003年du Pasquier等[11]報(bào)道的首例JCV GCN患者為HIV感染者，與本研究患者不同的是，臨床和影像除小腦病變外還伴有典型白質(zhì)病變，尸檢病理在小腦顆粒細(xì)胞層找到病毒顆粒。2005年Koralnik等[7]報(bào)道了1例臨床和影像局限于小腦的AIDS患者，與本文患者類似，腦活檢證實(shí)小腦顆粒細(xì)胞層JC病毒感染，但無腦白質(zhì)損害，抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后癥狀改善，隨訪8年癥狀穩(wěn)定，故首次提出JCV GCN是獨(dú)立于PML的臨床綜合征。

國內(nèi)尚無JCV GCN的報(bào)道，國外也缺乏本病的大規(guī)模流行病學(xué)研究。JCV GCN 可見于HIV陽性或HIV陰性的免疫抑制患者，如sarcoidosis，也可單獨(dú)或與PML同時發(fā)生[2]。1項(xiàng)納入19例PML患者的尸檢結(jié)果發(fā)現(xiàn)15例有JC病毒小腦顆粒細(xì)胞感染，但并非所有病例均有臨床癥狀[12]。目前JCV GCN獨(dú)立于PML的機(jī)制尚不清楚，少數(shù)JCV GCN患者腦脊液中JC病毒基因測序顯示病毒衣殼蛋白1基因突變，進(jìn)一步細(xì)胞實(shí)驗(yàn)顯示衣殼蛋白1基因突變的JC病毒對白質(zhì)膠質(zhì)細(xì)胞的感染力低下，這可能是病毒從感染神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞向感染小腦顆粒細(xì)胞轉(zhuǎn)變的原因[13-15]。

臨床上，JCV GCN以亞急性、慢性小腦功能失調(diào)為主要表現(xiàn)，MRI顯示小腦萎縮明確，伴或不伴有小腦白質(zhì)病變及PML。本病例的確診依賴于小腦活檢證實(shí)JC病毒導(dǎo)致的小腦顆粒細(xì)胞裂解性感染。目前研究認(rèn)為腦脊液JC病毒DNA檢測對于診斷JC病毒感染亦具有高靈敏度[2,16]。鑒于腦活檢的有創(chuàng)性，當(dāng)臨床癥狀和影像改變典型時，腦脊液JC病毒DNA陽性可臨床診斷本病。故本例患者雖未經(jīng)組織病理證實(shí)，但臨床表現(xiàn)、影像學(xué)和腦脊液JC病毒DNA拷貝數(shù)升高提示JCV GCN可能性大。目前JC病毒感染無特異性治療方法，與AIDS相關(guān)者以治療原發(fā)病為主，免疫系統(tǒng)功能恢復(fù)可能對控制JC病毒有效[6]。本例患者抗逆轉(zhuǎn)錄病毒治療后癥狀穩(wěn)定，復(fù)查腦脊液JC病毒DNA轉(zhuǎn)為陰性，可能與抗病毒治療后機(jī)體免疫系統(tǒng)部分恢復(fù)清除了腦脊液中JC病毒DNA復(fù)制有關(guān)。

綜上，JCV GCN是JC病毒感染引起的不同于PML的臨床癥候，臨床罕見，主要見于AIDS等免疫抑制人群，其以亞急性、慢性小腦性共濟(jì)失調(diào)為主要癥狀。盡管目前尚無抗JC病毒的特異性藥物，但恢復(fù)免疫功能有助于控制患者的癥狀進(jìn)展。當(dāng)免疫抑制的患者出現(xiàn)共濟(jì)失調(diào)時需早期篩查JC病毒，及早給予免疫重建，能顯著改善預(yù)后。

作者貢獻(xiàn)：敖冬慧負(fù)責(zé)收集、分析臨床資料，撰寫本文；劉新超負(fù)責(zé)收集臨床資料；彭斌、朱以誠、崔麗英負(fù)責(zé)審核；姚明負(fù)責(zé)分析臨床資料，修改、校對。

利益沖突：無