內(nèi)臟脂肪組織在克羅恩病發(fā)病、診斷及治療中的作用

陳 博，陽惠湘

中南大學湘雅醫(yī)院消化內(nèi)科，長沙 410008

炎癥性腸病(inflammatory bowel disease,IBD)包括克羅恩病(Crohn’s disease,CD)和潰瘍性結(jié)腸炎(ulcerative colitis,UC)。CD是一種慢性炎性肉芽腫性疾病，可累及全消化道，多見于末端回腸和臨近結(jié)腸，呈節(jié)段性分布，表現(xiàn)為透壁性炎癥。CD的確切致病機制尚不明確，目前認為與免疫、遺傳、腸道菌群、環(huán)境等多種因素有關(guān)[1]。盡管CD患者因腸道吸收功能不良出現(xiàn)體重減輕，但其內(nèi)臟

脂肪含量卻是增加的。早在1932年，Crohn就發(fā)現(xiàn)CD患者腸系膜脂肪組織(mesenteric adipose tissue，MAT)增生的現(xiàn)象[2]。

內(nèi)臟脂肪組織(visceral adipose tissue，VAT)是指包繞內(nèi)臟的白色脂肪組織，主要分為網(wǎng)膜脂肪組織、MAT、腹膜后脂肪、性腺周圍脂肪和心包周圍脂肪等，其中MAT是指包繞腸系膜、以網(wǎng)狀附著于腸管上的VAT[3]。顯然MAT和VAT的概念不同，MAT屬于VAT。鑒于目前針對CD和VAT的相關(guān)文獻和臨床研究，常將MAT等同于VAT，故本文在表述中亦將MAT統(tǒng)稱為VAT。VAT已被證實在調(diào)節(jié)全身炎癥反應中發(fā)揮關(guān)鍵作用[3]，而MAT增生是CD的特征性表現(xiàn)，因此，VAT在CD發(fā)生發(fā)展中的功能及影響成為目前關(guān)注的焦點。本文對VAT在CD發(fā)病、診斷及治療中的作用進行梳理、總結(jié)，旨在幫助臨床醫(yī)生加深對二者的認識。

1 爬行脂肪征

圖1 克羅恩病患者的病變腸切除標本[5]顯示，增生的腸系膜脂肪組織(箭頭)包繞腸管且超過其周長的50%，即“爬行脂肪征”

圖2 內(nèi)臟脂肪組織(紫色)的MRI定量分析影像[6]A.正常人；B.克羅恩病患者

爬行脂肪是指從腸系膜向腸延伸的白色脂肪組織，包繞腸管并超過其周長的50%，覆蓋部分腸管并使腸系膜角閉合[4]。CD患者腸系膜出現(xiàn)VAT增生的現(xiàn)象稱為“爬行脂肪征”，其為CD的特征性改變(圖1，2)[5-6]。大多數(shù)早期CD患者小腸切除標本中可見VAT堆積，但其他胃腸疾病中卻未見此發(fā)現(xiàn)[7]。CD患者VAT的組織病理學檢查可見組織纖維化、血管周圍炎癥、淋巴管增厚、基質(zhì)細胞浸潤、神經(jīng)周圍慢性炎癥和小脂肪細胞[5]。此外，在形態(tài)學上，CD患者腸系膜脂肪細胞的大小約為對照組的1/4，但數(shù)量卻為對照組的4倍[8]。因此，爬行脂肪組織在病理學與形態(tài)學上的特別之處證實了其對于CD的特異性。

2 內(nèi)臟脂肪組織在克羅恩病中發(fā)揮炎性作用

VAT在CD患者中形成具有特異性的爬行脂肪，研究人員對其功能進行了深入研究，發(fā)現(xiàn)VAT的炎性介質(zhì)及脂肪因子釋放增加，而這些炎性介質(zhì)和脂肪因子的增加與炎癥反應密切相關(guān)，提示VAT在CD的發(fā)病機制中發(fā)揮炎性作用。

2.1 炎性介質(zhì)與克羅恩病

CD患者的VAT既可合成促炎細胞因子，如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細胞介素(interleukin，IL)-6、IL-1β、IL-18等，又可分泌抗炎細胞因子，如C反應蛋白(C-reactive protein，CRP)、IL-10等[9]，這些炎癥介質(zhì)共同參與了CD的炎癥反應。

2.1.1 CRP

CRP是炎癥反應的非特異性標志物，常用于判斷CD患者病情的嚴重程度?；顒悠贑D患者的CRP水平明顯增高，提示疾病控制不佳。既往認為CRP主要來源于肝臟，IL-6是其合成的有效誘導因子，但最新研究表明，CD患者的腸系膜脂肪細胞也可產(chǎn)生CRP，且產(chǎn)生的量與全身CRP水平相關(guān)[10]。

Peyrin-Biroulet等[11]研究發(fā)現(xiàn)CRP基因在CD患者VAT中過表達，其mRNA水平是結(jié)直腸癌患者的(1450±750)倍；而同一CD患者的VAT和皮下脂肪組織(subcutaneous adipose tissue，SAT)的CRP表達比較，前者的mRNA水平是后者的(140±65)倍。此外，該研究在蛋白質(zhì)水平亦證實了VAT中CRP表達增高，說明VAT是CD患者CRP的重要來源，VAT通過炎癥反應積極參與了CD發(fā)病。

關(guān)于VAT增強CD患者體內(nèi)CRP表達的機制，有理論認為局部細胞因子(TNF-α、IL-6)的產(chǎn)生和革蘭氏陰性菌的移位協(xié)同促進CD患者腸系膜脂肪細胞CRP的生成[11]。VAT和肝臟一樣，可通過分泌IL-6調(diào)控CRP水平。另外，CD為可穿透腸壁的炎癥，腸道通透性增加，細菌移位至VAT，其后細菌作為Toll樣受體4(Toll-like receptor 4，TLR4)配體被腸系膜脂肪細胞上的相關(guān)特異性受體識別，促進CRP的生物合成。

2.1.2 TNF-α

TNF-α是一種重要的促炎因子，與CD患者腸黏膜潰瘍相關(guān)，目前認為抗TNF-α單克隆抗體是誘導CD患者疾病緩解的有效藥物[12]。研究表明，CD患者VAT的脂肪細胞是TNF-α的主要來源細胞，與健康對照組相比，CD患者VAT中的TNF-α表達水平明顯增高[12]。

2.2 脂肪因子與克羅恩病

脂肪因子是指由脂肪組織分泌的具有生物活性的激素樣介質(zhì)。目前，已證實有50多種脂肪因子與CD相關(guān)，如瘦素(leptin)、脂聯(lián)素(adiponectin)、抵抗素(resistin)、趨化素(chemerin)、內(nèi)脂素(visfatin)等[12]，主要脂肪因子名稱及功能見表1。

表1 與CD相關(guān)的主要脂肪因子及功能

2.2.1 瘦素

瘦素是一種分子量為16 kDa的非糖基化蛋白，屬于Ⅰ型細胞因子超家族，主要由脂肪細胞產(chǎn)生[19]。結(jié)構(gòu)上，瘦素被認為是IL-6家族的促炎細胞因子[20]，可促進TNF-α的產(chǎn)生，并與TNF-α協(xié)同發(fā)揮促炎作用[13]。其可調(diào)節(jié)輔助T細胞極化，通過記憶T細胞促進幼稚T細胞增殖和干擾素-γ的產(chǎn)生[14]。

對CD患者瘦素的表達研究發(fā)現(xiàn)，瘦素mRNA在CD患者的病變組織中過表達[21]。此外，與SAT相比，VAT中瘦素mRNA的表達較高[22]。但也有研究表明，CD患者和健康對照組的血清總瘦素水平無顯著性差異[23-24]。這表明CD患者瘦素的高表達呈局部性，而非全身性，提示VAT通過自分泌和旁分泌的方式在病變組織周圍釋放瘦素以促進炎癥進程，參與CD發(fā)病機制。

2.2.2 脂聯(lián)素

脂聯(lián)素是一種分子量約30 kDa的多肽，包括4個結(jié)構(gòu)域，幾乎完全由脂肪細胞分泌[25],其具有顯著的抗炎作用。在血管壁內(nèi)，脂聯(lián)素通過減少黏附分子的表達以抑制單核細胞和內(nèi)皮細胞的黏附，通過抑制清道夫受體的表達來抑制巨噬細胞向泡沫細胞轉(zhuǎn)化，并減少平滑肌細胞對生長因子的反應[25]。但也有研究認為脂聯(lián)素對腸上皮細胞具有促炎作用[26]。

CD患者脂聯(lián)素的來源及作用已被廣泛研究，但結(jié)果不一。在活動性CD患者中，VAT中脂聯(lián)素的水平是降低的，且表達水平與疾病活動度呈負相關(guān)[24]。Pajvani等[27]比較了有/無活動性病變CD患者回腸末端脂聯(lián)素的表達差異，發(fā)現(xiàn)無活動性病變回腸末端脂聯(lián)素的表達較多，提示脂聯(lián)素可能屬于CD的保護性因素。但也有研究得出相反的結(jié)果，Yamamoto等[8]研究發(fā)現(xiàn)，CD患者病變的腸道組織周圍VAT中脂聯(lián)素mRNA和蛋白質(zhì)的表達水平均明顯高于其正常的腸道組織。此外，對于CD患者血清脂聯(lián)素水平的測定亦得出了相互矛盾的結(jié)果[23]。這可能與脂聯(lián)素存在不同功能亞型，與不同活性的脂聯(lián)素受體結(jié)合而產(chǎn)生不同的生物學效應有關(guān)[15]。

2.2.3 抵抗素

抵抗素屬于半胱氨酸家族的抵抗素樣分子[16]。最初抵抗素在脂肪細胞被發(fā)現(xiàn)，但其主要表達于VAT內(nèi)外的巨噬細胞[16]。抵抗素與炎癥過程有關(guān)，其表達由促炎細胞因子(IL-1、IL-6和TNF-α)誘導。同時，抵抗素可通過核因子-κB(nuclear factor-κB，NF-κB)信號通路促進單核細胞表達TNF-α、IL-6和IL-12，發(fā)揮促炎活性[17]。研究顯示，與健康對照組相比，CD患者的血清抵抗素水平升高，但與其他疾病(如非酒精性脂肪肝、憩室病和結(jié)直腸癌)相比無顯著差異[28]，提示抵抗素可能為非特異性炎癥標志物。根據(jù)抵抗素的特點及血清水平變化，抵抗素被認為與CD患者的CRP水平相關(guān)，是活動性CD的獨立預測因子[29]。

2.2.4 趨化素

趨化素是由脂肪組織產(chǎn)生的脂肪因子，表現(xiàn)出趨化因子樣活性，通過招募和激活抗原呈遞細胞在炎癥早期發(fā)揮作用，連接先天性免疫和獲得性免疫[18]。Weigert等[30]研究發(fā)現(xiàn)，IBD患者(CD患者230例，UC患者80例)的血清趨化素水平升高，而此現(xiàn)象在CD患者中表現(xiàn)更為明顯。這一結(jié)果與Terzoudis等[31]的研究結(jié)果一致，提示趨化素是促進CD炎癥反應的重要因子。

2.2.5 其他脂肪因子

此外，亦有一些其他脂肪因子在CD中發(fā)揮重要作用，如內(nèi)脂素、生長激素釋放肽(ghrelin)、視黃醇結(jié)合蛋白4(retinol binding protein 4，RBP4)、網(wǎng)膜素-1等。研究表明，內(nèi)脂素促進炎癥因子的生成，發(fā)揮促炎作用[32]。生長激素釋放肽具有拮抗瘦素的作用，主要抑制瘦素誘導的巨噬細胞和T細胞促炎反應，降低促炎細胞因子的表達及胃腸道中瘦素的表達[33]。RBP4是一種與代謝綜合征相關(guān)的介質(zhì)，在CD患者中表達升高，與疾病活動度呈負相關(guān)[34]。網(wǎng)膜素-1主要在大網(wǎng)膜組織中表達，通過抑制TNF-α發(fā)揮抗炎活性[35]。

研究證實，VAT產(chǎn)生的炎性介質(zhì)和脂肪因子在CD患者腸道炎癥反應中發(fā)揮重要作用。盡管這些關(guān)鍵介質(zhì)的生理作用仍有待更深入的研究，但顯而易見，VAT參與了CD發(fā)病并促進了疾病進展，VAT與CD的發(fā)病機制、病程及診斷關(guān)系見圖3。

3 內(nèi)臟脂肪組織與克羅恩病病程、診斷及治療

3.1 內(nèi)臟脂肪組織與克羅恩病病程

目前對于VAT增生是CD的原發(fā)性改變還是繼發(fā)性改變問題仍存在爭議，但VAT在CD發(fā)病機制中發(fā)揮重要作用是肯定的[9]。VAT增生可能由CD的透壁性炎癥引起，而后者與促炎因子的釋放有關(guān)[36]，同時VAT可產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)促進炎癥發(fā)展。即CD的跨壁炎癥引起了VAT增生，VAT分泌的炎性介質(zhì)又加劇了CD炎癥。由此可見，VAT與CD炎癥情況密切相關(guān)(圖3)。因此，VAT含量可反映CD的嚴重程度和活動度，并可預測患者的預后。Sheehan等[7]首先證實爬行脂肪與CD的潰瘍、狹窄、腸壁增厚及跨壁炎癥有關(guān)，其中與跨壁炎癥的相關(guān)性最強。Li等[37]也證實VAT含量與疾病活動度顯著相關(guān)。Van Der Sloot等[38]對馬薩諸塞州總醫(yī)院IBD前瞻性研究數(shù)據(jù)庫中的482例CD患者進行研究，發(fā)現(xiàn)CD患者的VAT含量與穿透型病變的發(fā)生風險相關(guān)。不僅如此，兒童CD患者中也有類似發(fā)現(xiàn)。Uko等[39]的研究亦證實，兒童CD患者VAT的含量越高，發(fā)生瘺管和纖維狹窄疾病的風險越高。

圖3 內(nèi)臟脂肪組織與克羅恩病發(fā)病機制、病程及診斷的關(guān)系VAT：內(nèi)臟脂肪組織；CRP：C反應蛋白;CD、TNF-α、IL:同表1

為更好地探討VAT與CD活動度的關(guān)系，常使用2個關(guān)鍵指標反映VAT的含量。一個指標為腸系膜脂肪指數(shù)(mesenteric fat index，MFI)，也稱內(nèi)臟脂肪指數(shù)(visceral fat index，VFI)，即VAT面積與SAT面積的比值(visceral fat area/subcutaneous fat area，VF/SC)，被認為是復雜型CD的生物標志物[22,39]。在多變量分析中，CD患者的VFI升高會增加復雜疾病表型(狹窄/穿透型病變和/或既往手術(shù))的風險[40]。另一個指標為VAT面積與總脂肪質(zhì)量(fat mass，F(xiàn)M)的比值。Büning等[6]的研究證實高VAT/FM比值與狹窄型和穿透型CD嚴重疾病行為相關(guān)。

預后方面，VAT是CD患者腸切除術(shù)后復發(fā)和并發(fā)癥發(fā)生的獨立預測因素[41]。最新研究表明，VAT表面積>130 cm2(L3水平的橫斷面CT圖像測得)的患者需要手術(shù)時間更長、手術(shù)范圍更大、術(shù)中失血更多、術(shù)后更易發(fā)生腸梗阻[42]。因此，VAT是CD患者術(shù)后預后不良的危險因素，這一結(jié)論得到相關(guān)研究的進一步證實[5]。但Maconi等[43]研究發(fā)現(xiàn)，對于緩解期的CD患者，MAT是否增生與患者5年內(nèi)預后無關(guān)，且與患者2年內(nèi)疾病復發(fā)風險無顯著相關(guān)。說明對于病情穩(wěn)定的緩解期CD患者，不能僅通過VAT含量判斷其預后和復發(fā)情況。

總之，VAT面積與CD疾病的嚴重病程密切相關(guān)；爬行脂肪的范圍越大，表明CD的活動度越強，也提示更為嚴重的疾病表型和更差的疾病預后。

3.2 內(nèi)臟脂肪組織與克羅恩病的診斷

目前，CD的診斷缺乏金標準，需結(jié)合臨床表現(xiàn)、實驗室檢查、內(nèi)鏡檢查、影像學檢查和組織病理學檢查進行綜合分析并密切隨訪[44]。臨床上CD的診斷是一大難題，尤其難以與腸結(jié)核進行鑒別診斷。而VAT增生是CD的特征性表現(xiàn)，有助于鑒別 CD與腸結(jié)核。Yadav等[45]對CD和腸結(jié)核患者進行回顧性研究，發(fā)現(xiàn)CD組患者的VAT面積及VF/SC均明顯高于腸結(jié)核組，以“VF/SC=0.63”為截斷值鑒別CD與腸結(jié)核的靈敏度為82%、特異度為81%。Ko等[46]也證實了VAT面積在CD與腸結(jié)核鑒別中的價值。但由于研究樣本量不足，目前尚不能將VAT面積作為診斷CD的標準，VAT在CD診斷方面的價值有待進一步研究證實。

3.3 內(nèi)臟脂肪組織與克羅恩病的治療

臨床上根據(jù)患者疾病的嚴重程度及對治療的反應情況綜合選擇治療方案[44]，主要治療藥物包括氨基水楊酸制劑、糖皮質(zhì)激素、硫唑嘌呤類藥物、免疫抑制劑、生物制劑等。

硫唑嘌呤是治療CD的維持和緩解用藥，其治療劑量與患者體重相關(guān)。6-硫鳥嘌呤核苷酸(6-thioguanine nucleotide，6-TGN)是硫唑嘌呤的代謝物[44]，CD患者的6-TGN水平與其臨床緩解之間存在相關(guān)性[47]，而與去脂體重、SAT面積、VAT面積等參數(shù)無相關(guān)性[48]。這表明VAT含量與6-TGN水平無關(guān)，即VAT對硫唑嘌呤治療效果的影響較小。

英夫利昔單克隆抗體是目前國內(nèi)治療CD最常用的生物制劑，可誘導患者的黏膜愈合。一項回顧性研究分析了97例CD患者VAT含量與英夫利昔單克隆抗體誘導的黏膜愈合之間的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)VAT含量增加與黏膜愈合減弱獨立相關(guān)[49]?？赡苡捎赩AT表達較高水平的TNF-α，影響英夫利昔單克隆抗體的治療效果，表明CD患者對某些生物制劑的反應受VAT的影響。

4 小結(jié)

VAT通過產(chǎn)生多種炎性介質(zhì)和脂肪因子在CD的發(fā)展過程中發(fā)揮重要作用，VAT含量與CD的疾病活動度相關(guān)，并影響患者預后。此外，對VAT面積的測量有助于CD診斷，但該診斷方法仍需多中心、大規(guī)模隊列研究進行驗證。目前，尚無針對VAT的治療策略，VAT能否成為CD治療的新靶點，有待進一步研究證實。隨著對VAT研究的深入，相信會取得更大突破和進展，為CD患者帶來福音。

作者貢獻：陳博負責收集文獻、撰寫并修訂文章；陽惠湘負責提出選題思路，修訂文章。

利益沖突：無