經(jīng)皮激光消融對甲狀腺乳頭狀癌術(shù)后頸部轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)的療效：前瞻性隊列研究

張 璐，周 偉，彭 艷，詹維偉

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科，上海 200025

甲狀腺乳頭狀癌(papillary thyroid carcinoma，PTC)是分化型甲狀腺癌最常見的病理類型，多數(shù)患者經(jīng)手術(shù)治療后可痊愈，但術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險仍高達(dá)30%[1]。一旦發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)病灶或轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)(metastatic lymph nodes,MLNs)，通常需再次手術(shù)治療。但初次手術(shù)導(dǎo)致的頸部解剖結(jié)構(gòu)改變、瘢痕形成，顯著增加了再次手術(shù)時甲狀旁腺及喉返神經(jīng)損傷、瘢痕攣縮的風(fēng)險[2]。近年來，超聲引導(dǎo)下的微創(chuàng)治療技術(shù)日益成熟，不僅可減少手術(shù)并發(fā)癥，也利于患者接受重復(fù)治療[3]。其常用的微創(chuàng)治療手段包括經(jīng)皮無水乙醇注射[4-5]、經(jīng)皮激光消融(percutaneous laser ablation，PLA)[6-10]、射頻消融[11-13]和微波消融[14]，其中PLA具有精確性高、創(chuàng)傷小的優(yōu)勢，且術(shù)后可通過二維超聲、超聲造影(contrast-enhanced ultrasound，CEUS)和血清甲狀腺球蛋白(thyroglobulin，Tg)檢測評估療效,近年逐漸用于甲狀腺癌術(shù)后頸部MLNs的治療[6-8,10]。本研究主要觀察并評估超聲引導(dǎo)下PLA對PTC術(shù)后頸部MLNs的治療效果。

1 對象與方法

1.1 研究對象

本研究為前瞻性隊列研究。連續(xù)收集并分析2014年1月至2016年9月因PTC術(shù)后復(fù)發(fā)于上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院超聲醫(yī)學(xué)科接受PLA治療的患者臨床資料。

納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)既往接受雙側(cè)甲狀腺全切及中央組淋巴結(jié)清掃術(shù)者；(2)所有淋巴結(jié)經(jīng)細(xì)針抽吸活檢(fine needle aspiration biopsy，F(xiàn)NAB)證實為PTC來源轉(zhuǎn)移；(3)頸部單區(qū)域 ≤3個病灶且無遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；(4)淋巴結(jié)最大徑<2 cm；(5)轉(zhuǎn)移病灶無粗鈣化；(6)不適合再次手術(shù)或強(qiáng)烈要求微創(chuàng)治療者；(7)術(shù)后進(jìn)行至少1次131I治療者，且131I全身掃描顯示轉(zhuǎn)移灶不攝取放射性碘。

排除標(biāo)準(zhǔn)：術(shù)后CEUS、二維超聲檢查或隨訪信息缺失者。

本研究已通過上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院倫理審查委員會審批[審批號：(2020)臨倫審第(70)號]。

1.2 方法

1.2.1 PLA術(shù)前評估和準(zhǔn)備

完善相關(guān)術(shù)前檢查，服用抗血小板藥物或抗凝血藥物者在PLA治療前停藥1～2周。應(yīng)用意大利百勝公司Mylab 90 and Mylab Twice實時多普勒超聲診斷儀采集MLNs數(shù)據(jù)。對所有MLNs進(jìn)行灰階、彩色多普勒及彈性成像超聲檢查，同時全面掃查頸部，確保無其他明顯轉(zhuǎn)移病灶。所有超聲檢查由兩位具有5年以上甲狀腺超聲診斷經(jīng)驗的醫(yī)師完成，采用二維超聲評估MLNs的大小、位置、數(shù)量、特征、血供及毗鄰關(guān)系，并設(shè)計最佳消融方案及進(jìn)針途徑。在2個相互垂直的切面分別測量淋巴結(jié)的長徑、短徑、厚徑并計算淋巴結(jié)體積(V):V=πabc/6(a、b、c分別為長徑、短徑和厚徑)。采用CEUS評估MLNs病灶灌注模式、灌注表現(xiàn)。造影劑灌注模式包括從中央到周邊、周邊到中央和混合方式(造影劑同時從中央和周邊進(jìn)入)，灌注表現(xiàn)分為均勻和不均勻灌注。

1.2.2 PLA過程

術(shù)前于患者手背留置靜脈導(dǎo)管針，用于注射造影劑及緊急情況下用藥。激光消融設(shè)備為意大利百勝公司EchoLaser X4型激光消融治療儀，發(fā)射Nd:YAG激光，波長1064 nm，激光光纖直徑300 μm。經(jīng)皮消融區(qū)域常規(guī)消毒，消毒范圍以靶目標(biāo)為圓心直徑約30 cm的區(qū)域。2%利多卡因局麻后，在超聲引導(dǎo)下將生理鹽水作為隔離液注入甲狀腺與周邊組織間隙以隔離保護(hù)重要神經(jīng)和血管。將21G套管針刺入目標(biāo)淋巴結(jié)內(nèi)，抽出針芯，插入光纖并后退，使光纖尖端退至淋巴結(jié)內(nèi)距近端包膜1 mm處。開啟激光治療，隨能量釋放，光纖周邊出現(xiàn)不斷擴(kuò)大的強(qiáng)回聲氣化區(qū)，當(dāng)氣化區(qū)完全覆蓋并超過淋巴結(jié)邊界后即可停止，待氣化區(qū)消散后進(jìn)行CEUS，觀察灌注缺損區(qū)范圍是否足夠，必要時補充消融，記錄儀器面板上的最終功率、總能量及總時間。上述操作均在實時超聲引導(dǎo)下進(jìn)行。

1.3 隨訪

術(shù)后1、3、6個月及之后每6個月門診隨訪，隨訪時間截止至2019年5月。未按規(guī)定連續(xù)隨訪者、隨訪過程中出現(xiàn)新發(fā)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移而行手術(shù)治療者，均定義為失訪，失訪數(shù)據(jù)以最后一次隨訪時計算。

1.4 療效評估

1.4.1 CEUS評估

PLA術(shù)后1 h及2～7 d內(nèi)分別行CEUS檢查。評估內(nèi)容包括灌注缺損體積及是否完全覆蓋原MLNs。灌注缺損區(qū)體積計算方法同術(shù)前淋巴結(jié)。

1.4.2 二維超聲評估

PLA術(shù)后1 h、2～7 d、1個月、3個月、6個月及之后每6個月行二維超聲檢查。評估內(nèi)容包括術(shù)后有無出血、感染、疼痛、聲音嘶啞、氣管、食管、肌肉損傷及局部燒傷、頸部瘢痕等并發(fā)癥，消融后病灶最大徑、體積，頸部其他區(qū)域有無新發(fā)轉(zhuǎn)移灶。消融后區(qū)域的淋巴結(jié)體積計算方法同術(shù)前。

1.5 統(tǒng)計學(xué)處理

采用SPSS 19.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。年齡、消融能量、消融時間符合正態(tài)分布，以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示；消融功率，消融前后病灶最大徑、體積和消融后灌注缺損區(qū)體積不符合正態(tài)分布，以中位數(shù)(四分位數(shù))表示，組間比較采用Wilcoxon秩和檢驗。雙側(cè)檢驗，以P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 一般臨床資料

共35例(46個MLNs病灶)符合納入和排除標(biāo)準(zhǔn)的患者入選本研究。其中男性7例(20%，7/35)、女性28例(80%，28/35)，男女比例1∶4，平均年齡(45.2±13.4)歲。

46個MLNs病灶中，左側(cè)27個(59%，27/46)、右側(cè)19個(41%，19/46)；頸部中央?yún)^(qū)18個(39%，18/46)、頸側(cè)區(qū)28個(61%，28/46)；Ⅵ區(qū)19個(41%，19/46)、Ⅳ區(qū)17個(37%，17/46)、Ⅲ區(qū)9個(20%，9/46)、Ⅰ區(qū)1個(2%，1/46)。35例患者中，29例(83%，29/35)發(fā)現(xiàn)1個MLNs，6例(17%，6/35，男女各3例)發(fā)現(xiàn)多個MLNs，包括3例2個MLNs、2例3個MLNs、1例5個MLNs(左頸Ⅵ區(qū)2個、右頸Ⅳ區(qū)2個、右頸Ⅰ區(qū)1個)。

2.2 消融治療療效

平均消融功率為3.5(3.0，4.0)W、能量為(582.78±45.04)J、時間為(161.21±14.28)s。術(shù)前CEUS結(jié)果顯示，灌注初始，20個(43%，20/46)MLNs病灶的灌注模式為從周邊到中央，11個(24%，11/46)為從中央到周邊，15個(33%，15/46)為混合模式。灌注峰值時，15個(33%，15/46)病灶表現(xiàn)為不均勻灌注，31個(67%，31/46)病灶呈均勻灌注。

術(shù)后2～7 d復(fù)查CEUS顯示，總體灌注缺損區(qū)體積比術(shù)后1 h增大[230.40(78.03，361.17)mm3比130.62(43.06，253.66)mm3，P<0.05]。其中，18個病灶(39%，18/46)增大(圖1)，7個(15%，7/46)縮小，21個(46%，21/46)無明顯改變。

圖1 一例右側(cè)頸部Ⅵ區(qū)轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)患者經(jīng)皮激光消融術(shù)后的超聲造影圖像A.術(shù)后1 h灌注缺損體積較小(圓圈)；B.術(shù)后第7天灌注缺損體積明顯增大 (圓圈)

平均隨訪(56.7±8.9)個月，7例(20%,7/35)患者失訪，其中2例分別在術(shù)后3、6個月時出現(xiàn)頸部新發(fā)轉(zhuǎn)移灶而接受外科手術(shù)，5例在術(shù)后6個月之后未按規(guī)定時間繼續(xù)隨訪。所有患者未發(fā)現(xiàn)消融后區(qū)域原位復(fù)發(fā)，已經(jīng)消失的淋巴結(jié)未再次出現(xiàn)增大。與術(shù)前比較，末次隨訪時消融后病灶最大徑[0.00(0.00,0.00)mm比7.35(5.70，9.63)mm，P<0.05]、病灶體積[0.00(0.00，0.00)mm3比95.59(32.82,169.01)mm3，P<0.05]均顯著縮小。術(shù)后1、3個月及末次隨訪時消融后病灶體積縮小率分別為100(40.381，100)%、100(96.110，100)%和100(100，100)%。

2.3 并發(fā)癥發(fā)生情況

所有患者對PLA均耐受良好，10例(29%，10/35)由于熱能損傷在PLA術(shù)中有輕度燒灼感及頸部疼痛感，5例(14%，5/35)術(shù)后仍感覺輕微疼痛，給予口服散利痛后緩解。1例(3%，1/35)術(shù)后出現(xiàn)聲音嘶啞，考慮喉返神經(jīng)損傷，給予營養(yǎng)神經(jīng)的藥物甲鈷胺片口服，3個月內(nèi)自行恢復(fù)。無頸部血腫及活動性出血、感染、氣管食管損傷等并發(fā)癥發(fā)生。

3 討論

本研究結(jié)果顯示，術(shù)后2～7 d CEUS示灌注缺損區(qū)邊界較術(shù)后1 h更清晰，灌注缺損區(qū)體積比術(shù)后1 h 明顯增大。與術(shù)前相比，末次隨訪時消融后病灶最大徑、體積均顯著縮小。術(shù)后1、3個月及末次隨訪時病灶體積縮小率均達(dá)100%。所有患者對PLA耐受性良好，1例(3%，1/35)術(shù)后出現(xiàn)聲音嘶啞，考慮喉返神經(jīng)損傷，經(jīng)營養(yǎng)神經(jīng)藥物治療，3個月內(nèi)自行恢復(fù)。無頸部血腫、局部感染、氣管食管損傷等并發(fā)癥發(fā)生。

超聲引導(dǎo)下消融術(shù)逐漸在腫瘤治療領(lǐng)域廣泛應(yīng)用，其中經(jīng)皮穿刺注射無水乙醇最早應(yīng)用于PTC術(shù)后MLNs的治療，其缺點是難以控制壞死區(qū)域范圍及不完全性消融[4-5]。經(jīng)皮超聲引導(dǎo)下射頻消融、微波消融及PLA是目前常用的腫瘤熱消融技術(shù)，其中PLA在頸部小病灶治療中具有一定優(yōu)勢：首先，PLA采用的21G引導(dǎo)針較射頻消融(18G)和微波消融(17G)更細(xì)，有報道稱并發(fā)癥的發(fā)生與穿刺針的粗細(xì)相關(guān)[15]；其次，PLA釋放的熱能精確，消融范圍小，適用于體積小的病灶[10]，且理論上可減少對頸部血管、神經(jīng)的損傷。

MLNs消融后區(qū)域最大徑、體積以及體積縮小率是反映治療療效的常用指標(biāo)。本研究團(tuán)隊既往對23例PTC患者PLA治療后隨訪(32.22±6.26)個月，發(fā)現(xiàn)末次隨訪時消融區(qū)淋巴結(jié)最大徑及體積均小于治療前，且83.33%的患者末次隨訪時超聲檢查探測不到MLNs[16]。本研究結(jié)果顯示，PLA治療后，末次隨訪時消融后區(qū)域最大徑、體積均較術(shù)前顯著縮小。術(shù)后1、3個月及末次隨訪時消融后病灶體積縮小率均為100%，提示PLA對MLNs的治療效果顯著，與既往研究結(jié)果相符[16]。本研究平均隨訪時間達(dá)(56.7±8.9)個月，未發(fā)現(xiàn)消融后區(qū)域原位復(fù)發(fā)，證實PLA治療MLNs的長期療效穩(wěn)定。

此外，CEUS在消融后的評估中發(fā)揮重要作用。研究表明，CEUS較早應(yīng)用于肝臟腫瘤[17-19]和腎腫瘤[20-22]的熱消融療效評估，但若腫瘤區(qū)域發(fā)生壞死，造影劑微泡則無法進(jìn)入該區(qū)域而表現(xiàn)為灌注缺損。一些研究認(rèn)為，CEUS在評估PTC及其MNLs的消融效果中具有不可替代的作用[8,23-25]，且術(shù)前CEUS可判斷淋巴結(jié)是否伴有液化，若淋巴結(jié)內(nèi)有液化區(qū)，則CEUS顯示灌注缺損區(qū)及血管繞行征象(灌注血流圍繞缺損區(qū)域周邊填充)。為避免熱消融時液體影響熱量積聚而影響消融效果[23]，此類患者術(shù)前需先抽液，再行消融治療。本研究通過術(shù)前CEUS明確了1例患者液化淋巴結(jié)的液化范圍，先抽液，再進(jìn)行PLA治療，消融效果佳(圖2)。本研究亦顯示，CEUS可在術(shù)后1 h、2～7 d評估壞死區(qū)域范圍，判斷消融范圍是否足夠，以及是否有活動性出血等。本研究中患者在術(shù)后2～7 d時，39%的灌注缺損區(qū)體積較術(shù)后1 h增大，考慮主要原因為熱消融后最外層的水腫帶由于炎癥細(xì)胞聚集并分泌炎癥介質(zhì)，可趨化血小板聚集以及加速釋放炎性細(xì)胞因子和腫瘤壞死因子[26]，啟動凝血級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)微血栓形成，從而加重組織缺血[27]，導(dǎo)致消融壞死區(qū)進(jìn)一步擴(kuò)大。因此，PLA術(shù)后1 h的灌注缺損范圍可能并不代表最終消融壞死范圍，因此CEUS的短期二次評估是必要的。

圖2 一例左側(cè)頸部Ⅳ區(qū)液化轉(zhuǎn)移性淋巴結(jié)患者經(jīng)皮激光消融治療前后的二維超聲及超聲造影圖

本研究的結(jié)果提示，評估MLNs治療有效的標(biāo)準(zhǔn)可考慮同時滿足以下條件：(1)消融后2～7 d CEUS顯示原MLNs病灶無造影劑灌注；(2)術(shù)后隨訪中淋巴結(jié)明顯縮小或消失，且長期隨訪中未出現(xiàn)原位復(fù)發(fā)。如術(shù)后即刻CEUS顯示消融后淋巴結(jié)內(nèi)有造影劑進(jìn)入，則應(yīng)懷疑消融不完全。

本研究顯示，PLA治療MLNs的并發(fā)癥主要為熱能損傷導(dǎo)致的輕微疼痛，無頸部血腫、局部感染、氣管食管損傷等并發(fā)癥發(fā)生，提示PLA治療的安全性較高。對于Ⅳ區(qū)淋巴結(jié)來說，由于其經(jīng)過喉返神經(jīng)走行區(qū)域，消融治療具有喉返神經(jīng)損傷的高風(fēng)險。避免熱能損傷神經(jīng)的方法之一為在淋巴結(jié)與神經(jīng)的解剖位置之間注射生理鹽水，提供熱能屏障。但外科手術(shù)導(dǎo)致的頸部組織纖維化及解剖結(jié)構(gòu)改變，導(dǎo)致喉返神經(jīng)易與淋巴結(jié)粘連，因此PLA時注射隔離液對中央?yún)^(qū)病灶與神經(jīng)的隔離效果有限[10]，須同時依靠操作者的經(jīng)驗，即多點消融，關(guān)注患者聲音變化，若發(fā)現(xiàn)聲音嘶啞即刻停止治療，避免永久性神經(jīng)損傷。

本研究局限性：第一，淋巴結(jié)體積計算方法是按照橢球體體積計算公式，消融后區(qū)域形狀并非橢球體，可能會導(dǎo)致測量偏倚；第二，刺激性Tg可有效評估PLA療效，本研究未隨訪刺激性Tg，可能會導(dǎo)致觀察偏倚；第三，本文屬自身前后對照，缺乏與金標(biāo)準(zhǔn)的對照研究，且樣本量較小，確切結(jié)論需多中心大樣本研究進(jìn)一步證實。

綜上，PLA作為一種安全性較高的微創(chuàng)治療技術(shù)，長期隨訪觀察認(rèn)為其在PTC術(shù)后頸部MLNs的治療中具有一定價值。

作者貢獻(xiàn)：張璐負(fù)責(zé)超聲操作、資料收集、病例隨訪、數(shù)據(jù)整理分析、文章撰寫；周偉負(fù)責(zé)手術(shù)操作、病例隨訪；彭艷負(fù)責(zé)資料收集、數(shù)據(jù)整理；詹維偉負(fù)責(zé)超聲操作、統(tǒng)籌安排。

利益沖突：無