聲學(xué)微泡聯(lián)合 PRO-UK與單純應(yīng)用 PRO-UK對急診回旋支無復(fù)流患者心功能影響研究

王新斌，司曉云，李 偉，石林艷，孫衛(wèi)紅，陳炳秀

(1.新疆維吾爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院心血管內(nèi)科，新疆 烏魯木齊 830000;2.貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，貴州 貴陽 550004)

無復(fù)流現(xiàn)象在臨床中較常見，其定義是被阻塞的相關(guān)大動(dòng)脈經(jīng)介入或其他手術(shù)方式治療后，冠狀動(dòng)脈血流仍無明顯恢復(fù)。研究報(bào)道，其發(fā)生率為20%～30%[1]。無復(fù)流現(xiàn)象一旦發(fā)生，雖然冠狀動(dòng)脈大血管已經(jīng)開通，但冠狀動(dòng)脈的微循環(huán)仍處于阻塞狀態(tài)，無有效的心肌血流灌注,或者有效的心肌血流灌注甚微，病變沒有得到有效解除，患者的心功能繼續(xù)惡化，臨床預(yù)后差。無復(fù)流若得到治療，將有效降低患者病死率，改善患者預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量，延長患者的生存期，研究意義重大。學(xué)者們從無復(fù)流發(fā)生的原因與機(jī)制，以及可能的有效治療方法進(jìn)行了研究。目前，公認(rèn)的相關(guān)機(jī)制學(xué)說有炎癥、微循環(huán)栓塞、微循環(huán)障礙等[2-4]。目前，臨床上常用的治療藥物包括硝普鈉、前列地爾等，均是基于改善血液微循環(huán)狀態(tài)，有一定效果；而對于微小栓子所致的微循環(huán)障礙，由于這些藥物無溶栓作用，因而治療效果較差[5-8]。重組人尿激酶原(PRO-UK)因其具有特異性的靶向溶栓作用被應(yīng)用于臨床，但治療效果仍不理想。因?yàn)槲⒀ㄒ坏┬纬?，便?huì)阻斷血流向前移動(dòng)，相關(guān)藥物只能通過側(cè)支或其他途徑進(jìn)行藥物灌注，但對于梗死面積較大及無側(cè)支形成的心肌梗死(MI)患者，這些藥物在阻塞部位無法有效滲透，治療效果減弱。聲學(xué)微泡可能解決這一問題。由于聲學(xué)造影時(shí)產(chǎn)生的微泡瞬間空化內(nèi)爆，進(jìn)而產(chǎn)生沖擊波、微射流，可以直接為溶栓藥物“開路”，從而使藥物溶栓作用顯著增強(qiáng)[9-13]，這在作者的前期研究中也得以證實(shí)[14]。但前期研究只觀察了PRO-UK聯(lián)合聲學(xué)微泡對前降支無復(fù)流所產(chǎn)生的作用，且只選擇了胸骨長軸切面，由于病變血管分布與結(jié)構(gòu)的差異，回旋支病變受到的輻照能力減小，因而此聯(lián)合方法對回旋支無復(fù)流治療效果不佳。如果選擇胸骨旁短軸切面對回旋支進(jìn)行輻照，這一切面可以經(jīng)體表以最短距離輻照回旋支的近、中、遠(yuǎn)段，理論上可產(chǎn)生較好的臨床治療效果。為此，本研究作者選擇胸骨旁短軸切面，采用聲學(xué)微泡聯(lián)合PRO-UK與單獨(dú)應(yīng)用PRO-UK治療回旋支無復(fù)流并進(jìn)行對比研究，分析其臨床應(yīng)用效果，為臨床應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1研究對象 選取2018年2月至2019年2月于貴州醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院經(jīng)急診造影明確罪犯血管為回旋支近段或中段的急性ST段抬高型心肌梗死(STEMI)患者。治療方式的選擇依據(jù)如下原則：向患者及家屬充分告知治療方式的優(yōu)缺點(diǎn)、各自存在的風(fēng)險(xiǎn)及費(fèi)用情況，患者及家屬自行選擇治療方式。其中選擇聲學(xué)微泡聯(lián)合PRO-UK治療的患者56例作為治療組，單純應(yīng)用PRO-UK治療的患者47例作為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)發(fā)病時(shí)間小于6 h；(2)符合2015《急性ST段抬高型心肌梗死診斷和治療指南》標(biāo)準(zhǔn)；(3)急診經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(PCI)解除狹窄部位機(jī)械性梗阻后MI溶栓治療(TIMI)血流分級為0～1級。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)造影證實(shí)為右冠狀動(dòng)脈或前降支為罪犯血管者；(2)PCI后TIMI血流分級大于或等于2級者；(3)嚴(yán)重肝腎功能不全患者；(4)已予藥物溶栓者。本研究通過本院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)審核批準(zhǔn)。

1.2方法

1.2.1術(shù)前準(zhǔn)備與手術(shù)方法 所有患者術(shù)前均給予阿司匹林300 mg聯(lián)合氯吡格雷600 mg或替格瑞洛180 mg進(jìn)行抗血小板治療。術(shù)后均進(jìn)行了抗血栓治療及冠心病二級預(yù)防。PCI均由同一組已取得介入資質(zhì)的高年資介入醫(yī)生完成。術(shù)后TIMI血流分級小于2級者，治療組予以冠狀動(dòng)脈內(nèi)20 mg PRO-UK溶于10 mL生理鹽水，5 min推注完畢。此后予以聲諾維微泡50 μg(2瓶)按說明溶解稀釋10 mL后加生理鹽水50 mL，配制成共計(jì)60 mL聲諾維微泡溶液，以2 mL/min勻速泵入，持續(xù)時(shí)間30 min。期間由超聲技術(shù)員應(yīng)用機(jī)械指數(shù)1.3、頻率1.8 MHz的超聲微泡經(jīng)胸骨旁短軸切面進(jìn)行溶栓治療。持續(xù)半小時(shí)后復(fù)查造影，進(jìn)行TIMI血流評分。對照組僅進(jìn)行冠狀動(dòng)脈內(nèi)20 mg PRO-UK溶栓，此后等待30 min后進(jìn)行TIMI血流評分。

1.2.2隨訪 所有患者住院期間均進(jìn)行了心臟超聲檢查及不良時(shí)間記錄，出院后進(jìn)行電話或門診隨訪主要心血管不良事件(MACE)門診復(fù)查心功能，時(shí)間為術(shù)后6、12個(gè)月。MACE定義為任何原因所致的死亡、非致死性MI、嚴(yán)重心力衰竭[美國紐約心臟病學(xué)會(huì)(NYHA)心功能分級Ⅲ～Ⅳ級]、頑固性心絞痛。同時(shí)各節(jié)點(diǎn)隨訪抗血小板藥物、他汀類藥物治療。血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(ACEI)/血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、β受體阻滯劑視患者病情盡早加用。

1.2.3觀察指標(biāo) (1)記錄入院時(shí)患者的基線特征與臨床信息，包括年齡、性別、吸煙史，高血壓、糖尿病、腦血管、血脂異常病史，腎功能異常情況等。(2)分別在術(shù)后1周，6、12個(gè)月進(jìn)行心臟超聲檢查，包括測定射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)、左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)等指標(biāo)。(3)統(tǒng)計(jì)患者的MACE發(fā)生情況。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般資料比較 兩組患者年齡、性別、吸煙史，高血壓、糖尿病、腦血管、血脂異常情況病史，腎功能情況比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2兩組患者用藥半小時(shí)后TIMI血流評分 治療后，治療組TIMI血流評分[(1.94±0.58)分]較對照組[(1.12±0.49分]明顯偏高，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。

2.3兩組患者術(shù)后隨訪MACE發(fā)生情況比較 術(shù)后1周，兩組患者死亡、MI、心力衰竭、心絞痛發(fā)生率均無明顯差異，但治療組MACE總發(fā)生率低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在術(shù)后6個(gè)月隨訪時(shí)，治療組嚴(yán)重心力衰竭及MACE總發(fā)生率均低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。在術(shù)后12個(gè)月隨訪時(shí)，治療組患者非致死性MI、嚴(yán)重心力衰竭及頑固性心絞痛發(fā)生率均低于對照組，MACE總發(fā)生率仍低于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表2 兩組患者術(shù)后隨訪MACE發(fā)生情況比較[n(%)]

2.4兩組患者術(shù)后不同時(shí)間心臟超聲參數(shù)比較 術(shù)后1周，6、12個(gè)月，治療組較對照組LVEF均有所升高，LVEDD及LVESD較常規(guī)急診組均有所減低，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)。見表3。

表3 兩組患者術(shù)后不同時(shí)間心臟超聲參數(shù)比較

3 討 論

PRO-UK由于其特殊的藥理特性，可以特異性靶向溶解病變血栓，但由于微血栓的阻塞作用，使得血流停滯于血栓近端，限制了藥物作用的發(fā)揮。聲學(xué)微泡結(jié)合超聲的定向性使其具有了靶向性，在此作用下，可以使聲學(xué)微泡在靶部位進(jìn)行定向爆破，從而產(chǎn)生微射流、空化等物理特性，結(jié)合聲學(xué)震動(dòng)等可以使微小血栓裂碎。作者基于此項(xiàng)原理開展本研究，結(jié)果顯示，在對病變部位進(jìn)行聲學(xué)微泡聯(lián)合PRO-UK進(jìn)行輻照治療后，治療組的TIMI血流分級較治療前明顯增強(qiáng)，且TIMI血流評分高于對照組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。TIMI血流分級增強(qiáng)提示有更多的血液進(jìn)行了缺血心肌的灌注，從而為心肌功能的恢復(fù)奠定了前期基礎(chǔ)，后期再結(jié)合抗血小板、營養(yǎng)心肌、能量代謝改善等治療，產(chǎn)生了較好的遠(yuǎn)期預(yù)后，在隨訪結(jié)果中得到體現(xiàn)。本研究隨訪結(jié)果顯示，術(shù)后1周治療組MACE總發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。提示前期聲學(xué)藥物溶栓產(chǎn)生了生物藥理治療作用，與LI等[11]、GAO等[15]的研究結(jié)果一致。在患者術(shù)后6個(gè)月復(fù)診時(shí)，治療組的死亡率及MACE總發(fā)生率均明顯低于對照組，這說明聲學(xué)藥物溶栓能降低回旋支無復(fù)流患者的中期MACE總發(fā)生率。在患者術(shù)后12個(gè)月復(fù)診時(shí)，治療組的非致死性MI及MACE總發(fā)生率均明顯低于對照組，這說明胸骨旁短軸切面聲學(xué)藥物溶栓能降低無復(fù)流患者的遠(yuǎn)期MACE總發(fā)生率。

在患者心功能情況方面，對治療組術(shù)后的3次隨訪結(jié)果提示，LVEF、LVESD、LVEDD均較對照組改善。這也從另一方面說明了進(jìn)行聲學(xué)微泡聯(lián)合PRO-UK這種靶向藥物溶栓有助于血流的恢復(fù)、心功能的改善，且這種效果可以影響至術(shù)后12個(gè)月，這與SHEHATA等[16]的研究結(jié)果一致。

綜上所述，本研究結(jié)果證明了胸骨旁短軸切面聲學(xué)造影聯(lián)合PRO-UK能對急診回旋支無復(fù)流患者產(chǎn)生較好的預(yù)期效果。結(jié)合前期的研究結(jié)論,對于前降支病變應(yīng)選用胸骨旁切面進(jìn)行輻照,對于回旋支病變應(yīng)選用胸骨旁短軸切面進(jìn)行輻照,臨床上應(yīng)值得推廣應(yīng)用。盡管如此,本研究屬于單中心研究，樣本量相對較小，某些因素限制未進(jìn)行更長期的隨訪，存在一定的不足,尚需要大樣本數(shù)據(jù)的驗(yàn)證與支持。