原發(fā)性肺黏液腺癌合并EGFR 20-ins突變1例并文獻復(fù)習(xí)

呂鑫 呂秀芝 楊爽 姚紅梅△

(1.遵義醫(yī)科大學(xué)，貴州 遵義 563003；2.貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科，貴州 貴陽 550000；3.銅仁市印江縣人民醫(yī)院呼吸內(nèi)科，貴州 銅仁 554300；4.國家衛(wèi)生健康委員會肺臟免疫性疾病診治重點實驗室，貴州 貴陽 550025)

原發(fā)性肺粘液腺癌(PPMA)臨床上少見，據(jù)報道約占肺腺癌的0.14%，大多數(shù)病例在病初診斷不明確，極易被誤診為肺炎、肺結(jié)核及其他肺部彌漫性病變而延誤診治，目前國內(nèi)常以個案報道[1]。貴州省人民醫(yī)院呼吸與危重癥學(xué)科于2019年5月收治1例以咳嗽、咳痰、氣促就診的患者，經(jīng)肺組織穿刺病理檢查確診為PPMA?，F(xiàn)總結(jié)該患者的診治情況，并結(jié)合相關(guān)文獻進行分析，現(xiàn)報告如下。

1 臨床資料

55歲男性患者，吸煙史30年，20支/d，未戒煙，既往史無特殊，近1月體質(zhì)量下降3 kg。因“咳嗽、咳痰伴氣促1個月”于2019年5月入院。患者1個月前出現(xiàn)陣發(fā)性咳嗽，咳少量白色泡沫樣痰，晨起痰量多，逐漸出現(xiàn)胸悶、氣促、乏力，就診于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院行胸部CT(2019.5.8)示右肺多發(fā)結(jié)節(jié)狀、斑片狀密度增高影，左側(cè)胸腔大量積液，左肺壓迫性不張，為進一步診治收入我科。病程中患者無畏寒、發(fā)熱、胸痛、咯血、盜汗等。查體：左下肺叩診呈濁音，左下肺呼吸音減低，雙肺可聞及少量濕性啰音。心腹(-)。

實驗室檢查：入院當(dāng)天行左側(cè)胸腔穿刺置管引流術(shù)，入院胸水總量2700 mL；胸水常規(guī)+生化結(jié)果為黃色微渾有凝塊，蛋白陽性(+)，細(xì)胞總數(shù)2430×106/L，有核細(xì)胞數(shù)1053×106/L，單葉核細(xì)胞分類95%，氯105.7 mmol/L，乳酸脫氫酶229 U/L，腺苷脫氫酶9.0 U/L，總蛋白51.2 g/L；T-SPOT陰性，痰找抗酸桿菌陰性；血常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、C反應(yīng)蛋白、降鈣素、EB病毒DNA、巨細(xì)胞病毒DNA、呼吸道病原體十一聯(lián)檢、呼吸道腫瘤標(biāo)記物無明顯異常。影像學(xué)表現(xiàn)：心臟、腹部B超未見明顯異常；肺部增強CT(2019.5.14)示雙肺多發(fā)感染性病變，左下肺膿腫形成可能，左側(cè)胸腔積液，左側(cè)胸膜局限增厚；肺部CT平掃(2019.5.25，見圖1)示雙肺多發(fā)感染，其中左肺下頁及右肺上葉肺實變，病變范圍較前增多，不除外金葡菌感染可能，左側(cè)胸腔積液伴左肺外壓性肺不張，部分包裹，較前增多，左側(cè)胸膜增厚、粘連。肺部CT平掃(2019.6.4，見圖2)示雙肺多發(fā)病灶，部分較前增大，惡性不除外，左側(cè)胸腔積液較前有所增多，左側(cè)胸膜增厚，粘連。病理結(jié)果及基因檢測：多次胸水涂片+脫落細(xì)胞學(xué)查見少量非典型細(xì)胞；兩次支氣管鏡(左下葉基地段)支氣管黏膜慢性炎，涂片未查見癌細(xì)胞；經(jīng)皮肺穿刺(右肺)病理報告(見圖3)提示(右肺)支氣管及肺組織，部分肺泡上皮異型增生，癌變，腺癌形成；檢測到EGFR基因外顯子20-INS陽性突變，未檢測到EML4-ALK、ROS-1基因融合。

圖1 肺部CT平掃(2019.5.25) 圖2 肺部CT平掃(2019.6.4)

診療經(jīng)過：病初不排除結(jié)核、感染及腫瘤可能，予以左氧氟沙星抗感染治療，而后排除肺結(jié)核，復(fù)查CT(2019.5.14)考慮肺炎可能性大，予以莫西沙星抗感染治療，經(jīng)積極抗感染治療無效，復(fù)查CT(2019.5.26)炎癥較前增多，不排除真菌感染可能，加用伏立康唑抗真菌治療后病變?nèi)赃M行性加重，并行經(jīng)皮肺穿刺檢查明確病因，病理結(jié)果回示PPMA，檢測到EGFR基因20號外顯子20-INS陽性突變，建議患者予放化療或(和)EGFR-TKI靶向藥物阿法替尼治療，患者拒絕并要求出院，出院診斷：原發(fā)性支氣管肺腺癌并左側(cè)胸膜轉(zhuǎn)移(TxN0M1aIV期)。半年后電話隨訪，患者于當(dāng)?shù)蒯t(yī)院中藥治療，一般情況可。

注：大量黏液被少許纖維組織分割，黏液池中“漂浮著”分化好的腺體，腺腔內(nèi)襯以柱狀上皮細(xì)胞。圖3 (右肺)支氣管及肺組織病理組織表現(xiàn)(HEX100)

2 討 論

本例PPMA患者主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰伴胸悶、氣促，無特異性，易被診斷為肺炎、結(jié)核等。病理是診斷PPMA的金標(biāo)準(zhǔn)。根據(jù)報道[2]，在PPMA患者中ALK重排及KRAS基因突變出現(xiàn)的頻率明顯高于其他亞型的非小細(xì)胞癌患者，而EGFR突變的發(fā)生率很低，這意味著患者對EGFR-TKI反應(yīng)性差，其預(yù)后可能不好。因為ALK重排與KRAS突變是相互排斥的，ALK重排和EGFR突變也很少同時存在[3]。在EGFR基因突變中，19、21外顯子單獨突變最多，20外顯子突變約占2.94%[4]。本例報道檢測到EGFR基因外顯子20-INS陽性突變，十分少見。

臨床上主要檢查方法為多層螺旋CT(MSCT)及MRI。PPMA在CT上可分為2型：孤立型和彌漫型[5]。黏液腺癌是唯一在影像學(xué)上可以實變?yōu)楸憩F(xiàn)的肺癌，主要表現(xiàn)為肺野周圍邊界不清的實性結(jié)節(jié)、支氣管充氣征、分葉征、毛刺征、磨玻璃密度影、多發(fā)囊腔及“蜂窩”影等[6]。2000年Gaeta等首次提出“白肺征”這一術(shù)語，隨后進行更深入的研究認(rèn)為白肺征是由于腫瘤內(nèi)黏液成分高形成的，此征象也對黏液腺癌的診斷有特異性[7]。本例患者肺部CT主要表現(xiàn)為肺部感染、肺實變，無特異性。

PPMA病初臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)檢查缺乏特異性表現(xiàn)，遇到不典型病例應(yīng)與以下疾病鑒別：(1)肺結(jié)核：多見于青壯年，常有午后潮熱、盜汗、咳嗽、咳白色粘痰、痰中帶血等結(jié)核中毒臨床表現(xiàn)。病灶多見于結(jié)核好發(fā)部位，如肺上葉尖后段及下葉背段。實驗室檢查表現(xiàn)為紅細(xì)胞沉降率增快，PPD實驗、結(jié)核菌素試驗強陽性或一般陽性，痰找抗酸桿菌陽性等?？菇Y(jié)核治療有效。(2)肺炎：有明顯的發(fā)熱、咳嗽、咳黃色膿痰病史。肺部聽診可聞及濕性啰音。血象及感染指標(biāo)多升高。X片或CT常表現(xiàn)為滲出性病變?？垢腥局委熡行?。(3)因產(chǎn)生黏液，也應(yīng)與肺黏液性囊腺瘤、黏液性細(xì)支氣管肺泡癌、肺黏液性囊腺癌等鑒別[8]。本例報道病初表現(xiàn)為肺炎型。

PPMA的治療方案與其他肺腺癌相同，手術(shù)治療是目前主要的治療方式，術(shù)后放化療需根據(jù)手術(shù)及病理分期，根據(jù)基因突變情況可考慮靶向藥物治療。

綜上所述，PPMA是肺腺癌的一種亞型，發(fā)病率低，多見于成年男性。其臨床癥狀、實驗室檢查、影像學(xué)變現(xiàn)無明顯特異性，容易誤診為肺內(nèi)的其他疾病而耽誤病情，注重病理活檢，從而做到早發(fā)現(xiàn)、早診斷、早治療。此外粘液腺癌一般多見于消化道，應(yīng)注意有無消化道腫瘤的臨床表現(xiàn)，并常規(guī)進行腹部CT、B超，必要時行腸鏡等檢查，結(jié)合免疫組化以除外消化道黏液腺癌肺轉(zhuǎn)移。治療首先考慮手術(shù)切除病灶，結(jié)合化療或靶向藥物治療的綜合治療。