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    61例血栓性血小板減少性紫癜患者的臨床分析

    2021-02-04 02:24:44石茂靜高偉波黃文鳳朱繼紅
    關(guān)鍵詞:獲得性皮質(zhì)激素粒細(xì)胞

    石茂靜, 高偉波,黃文鳳,朱繼紅

    (北京大學(xué)人民醫(yī)院 1.創(chuàng)傷救治中心, 2.急診科,北京 100044)

    血栓性血小板減少性紫癜(thrombotic thrombocytopenic purpura,TTP)是一種臨床少見的、致命的血栓性微血管病(thrombotic microangiopathy,TMA),臨床表現(xiàn)為血小板減少、微血管病性溶血性貧血(microangiopathic hemolytic anemia,MAHA), 以及神經(jīng)系統(tǒng)損害、發(fā)熱和腎損害等。TTP涉及多個系統(tǒng),病情復(fù)雜且進(jìn)展迅速,死亡率高,但如能及早診斷及治療,能大大提高生存率。本文對北京大學(xué)人民醫(yī)院收治的61例TTP患者病例資料進(jìn)行回顧性分析,總結(jié)其臨床特征,對診斷及預(yù)后進(jìn)行分析,旨在提高臨床診治水平。

    1 資料與方法

    1.1 一般資料

    收集2004年1月至2019年3月北京大學(xué)人民醫(yī)院診治的61例TTP患者的臨床資料,所有患者均有完整的病例記錄及轉(zhuǎn)歸。收集錄入包括TTP相關(guān)的臨床癥狀,比如血小板減少、MAHA、發(fā)熱、神經(jīng)系統(tǒng)癥狀或腎損害,以及實驗室檢查等。因北京大學(xué)人民醫(yī)院未開展基因檢測項目,且本研究人群最小患者為19歲,故認(rèn)為該研究對象為獲得性TTP患者。

    1.2 方法

    分析61例TTP患者的一般資料、臨床表現(xiàn)和實驗室結(jié)果,以及血管性血友病因子裂解酶(von Willebrand factor-cleaving protease,vWF-cp,又稱ADAMTS13)等。根據(jù)離院時的結(jié)局分為存活組與死亡組,比較兩組患者的臨床特點、中性粒細(xì)胞-淋巴細(xì)胞比值(neutrophil to lymphocyte ratio, NLR)和血漿置換(plasma exchange,PEX)等差異。

    因并非所有醫(yī)療機(jī)構(gòu)都能進(jìn)行ADAMTS13檢測,且結(jié)果也不能立即獲得,Bendapudi等[1]設(shè)計出了一種評分系統(tǒng)(PLASMIC評分),用于預(yù)測ADAMTS13活性<10%的可能性,其評分系統(tǒng)包含下面幾方面,每一項記作一分:①血小板計數(shù)<30×109/L;②溶血表現(xiàn)(網(wǎng)織紅細(xì)胞計數(shù)>2.5%,檢測不到結(jié)合珠蛋白,間接膽紅素>20 mg/L);③無活動性腫瘤;④無器官移植或干細(xì)胞移植;⑤紅細(xì)胞平均體積<9×10-14L(即90 fL);⑥國際標(biāo)準(zhǔn)化比值(international normalized ratio,INR)<1.5;⑦肌酐<176.8 μmol/L。關(guān)于預(yù)測ADAMTS13活性<10%,PLASMIC評分6~7分,其敏感性為91%,此方法優(yōu)于臨床判斷;0~4分,提示ADAMTS13活性不可能<10%,其特異性為99%; 5分可能提示該患者為藥物引起的TMA、彌散性血管內(nèi)凝血、溶血尿毒綜合征診斷可能性更大[1]。根據(jù)上述評分系統(tǒng),計算所有患者的PLASMIC評分。將ADAMTS13檢測作為金標(biāo)準(zhǔn),計算PLASMIC評分預(yù)測ADAMTS13降低的敏感性。

    1.3 統(tǒng)計學(xué)分析

    使用SPSS 17.0進(jìn)行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料用頻數(shù)、百分比表示,計數(shù)資料采用Pearson卡方檢驗。計量資料分組比較時,符合正態(tài)分布者采用均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差表示,采用獨立樣本t檢驗;不符合者,用M(P25,P75)表示,采用Mann-WhitneyU檢驗。以P<0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

    2 結(jié)果

    2.1 一般資料

    61例患者中,男性22例(36.1%), 女性39例(63.9%), 平均年齡(48±17)歲,最小者19歲,最大者88歲。死亡組27例(44.3%),存活組34例(55.7%)。61例患者均為獲得性TTP,其中特發(fā)性43例(70.5%),免疫相關(guān)疾病者13例(21.3%),異基因造血干細(xì)胞移植2例,妊娠、感染、腫瘤各1例;其中1例急性髓性白血病異基因造血干細(xì)胞移植的患者,由慢性廣泛型移植物抗宿主病合并敗血癥誘發(fā)TTP以彌漫性肺泡出血起病。

    2.2 臨床表現(xiàn)

    TTP典型臨床表現(xiàn)有血小板減少、MAHA、神經(jīng)精神癥狀,以及發(fā)熱和腎損害,具備前三項者為三聯(lián)征,全部出現(xiàn)為五聯(lián)征。本組61例患者中,48例有五聯(lián)征表現(xiàn),9例僅有三聯(lián)征表現(xiàn),其余4例無神經(jīng)精神癥狀。所有患者的平均體溫(38.6±1.1) ℃。61例TTP患者中,血尿合并蛋白尿者44例,僅血尿者9例(72.1%), 8例無血尿和蛋白尿(表1)。

    表1 61例TTP患者臨床表現(xiàn)

    2.3 實驗室檢查

    61例患者血小板明顯降低、重度貧血,肌酐及乳酸脫氫酶升高。溶血方面,39例患者檢測結(jié)合珠蛋白均明顯降低(<5.83 g/L者33例,其余6例范圍在6.8~18.9 g/L,正常值36~195 g/L);39例患者檢測血漿游離血紅蛋白均明顯升高(中位數(shù)360 mg/L,正常0~40 mg/L)。59例完善外周血涂片檢查,破碎紅細(xì)胞3%(2%,7%)。出凝血方面,凝血酶原時間、活化部分凝血活酶時間、纖維蛋白原正常,D-二聚體水平輕度升高。61例TTP患者中,59例完善Coombs’試驗,其中陰性者52例(占85.2%),陽性(++)2例,陽性(+)5例。50例患者完善抗核抗體檢查,陰性27例,陽性23例(其中滴度1 ∶40者7例,1 ∶80者5例,1 ∶320者4例,1 ∶640者 6例及1 ∶1 280者1例,表2)。

    30例患者采用熒光共振能量轉(zhuǎn)移法(fluorescence resonance energy transfer,F(xiàn)RET)檢測ADAMTS13值在49.0(40.8,61.3) μg/L[正常值(666±135) μg/L], 10例患者采用海斯特表面增強激光解吸電離飛行時間質(zhì)譜法(surface-enhanced laser desorption/ionization-time of flight-mass spectrometry,SELDI-TOF-MS)行ADAMTS13活性檢測均<5%(正常值>50%),其余21例未檢測ADAMTS13。

    2.4 根據(jù)預(yù)后分組比較

    與存活組相比,死亡組年齡更大、肌酐更高、PEX次數(shù)及置換量更少(P<0.05)。兩組血紅蛋白、乳酸脫氫酶及NLR差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。41例PEX者中,28例存活(68.3%);20例未行PEX者中,6例存活(30%),二者差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。61例患者均應(yīng)用了糖皮質(zhì)激素,其中使用大劑量糖皮質(zhì)激素沖擊治療者36例(59%),未沖擊治療者25例(41%)。39例(63.9%)應(yīng)用了免疫球蛋白,22例(36.1%)未使用。死亡組與存活組在人免疫球蛋白及糖皮質(zhì)激素治療兩方面差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。61例患者中,有5例難治性TTP患者在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合PEX治療不佳時使用利妥昔單抗,其中3例病情緩解,有效率為60%(表3)。

    表2 61例TTP患者實驗室檢查結(jié)果

    2.5 PLASMIC評分

    61例TTP患者的PLASMIC評分中,7分44例,6分14例,5分2例,4分1例,見表4。對于40例已經(jīng)檢測ADAMTS13的患者,39例PLASMIC評分在6~7分;21例未檢測的患者,PLASMIC評分6~7分者19例,5分和4分各1例,因此,PLASMIC評分6~7分預(yù)測ADAMTS13降低(絕對值或活性)的靈敏度為97.5%。

    3 討論

    TTP為一種臨床急危重癥,分為遺傳性與獲得性兩種。遺傳性TTP多由于基因突變引起ADAMTS13缺失或活性下降;獲得性TTP多由自身抗體抑制ADAMTS13活性或加速ADAMTS13的清除所致[2],本研究中所有患者均為獲得性TTP。

    3.1 臨床特點

    TTP出現(xiàn)經(jīng)典“五聯(lián)征”僅20%~40%,且多為病程晚期,多數(shù)患者(60%~80%)表現(xiàn)為“三聯(lián)征”[2]。隨著對TTP認(rèn)識的提高,病情極少進(jìn)展到五聯(lián)征。及時有效治療TTP,死亡率可從90%降低至10%[3]。本組患者出現(xiàn)“五聯(lián)征”者 78.7%,總體病死率44.3%,均高于文獻(xiàn)報道[2-3],考慮與多數(shù)患者經(jīng)多家醫(yī)院轉(zhuǎn)診而來,病情遷延、進(jìn)展且多為病程晚期有關(guān)。

    表3 死亡組與存活組的臨床參數(shù)比較

    表4 61例TTP患者PLASMIC評分

    TTP最常表現(xiàn)為嚴(yán)重的血小板減低,中位血小板計數(shù)10×109/L,其次為MAHA,中位血細(xì)胞比容21%,相當(dāng)于血紅蛋白70 g/L左右;外周血涂片找到破碎紅細(xì)胞(>1%)[4]。本研究人群的上述指標(biāo)在此范圍內(nèi),且乳酸脫氫酶明顯升高,考慮可能與紅細(xì)胞破壞有關(guān),但與預(yù)后無關(guān)。

    3.2 發(fā)病機(jī)制

    TTP的發(fā)生機(jī)制與嚴(yán)重的ADAMTS13活性降低密切相關(guān)。ADAMTS13是一種金屬蛋白酶,功能上是血管性血友病因子(von willebrand factor,vWF)裂解酶。ADAMTS13活性缺乏時,超大vWF多聚體聚集是發(fā)病的重要原因。ADAMTS13檢測是診斷TTP的特異性指標(biāo),急性期TTP患者血漿ADAMTS13活性一般<10%[5]。若ADAMTS13活性<10%且存在ADAMTS13抑制因子即可確診為獲得性TTP,但ADAMTS13活性>10%或未檢測到抑制因子也不能排除獲得性TTP的診斷。本研究共40例TTP患者檢測ADAMTS13,其活性或絕對值均明顯減少;其余21例采用PLASMIC評分,推測ADAMTS13活性降低的可能性,其靈敏性高達(dá)97.5%,有助于TTP的及早發(fā)現(xiàn)。據(jù)報道,PLASMIC評分陽性預(yù)測值為72%,陰性預(yù)測值為98%,靈敏度90%,特異度92%[4],因此,PLASMIC評分可快速準(zhǔn)確地預(yù)測ADAMTS13活性,可盡早診斷和及早治療TTP。

    3.3 治療

    PEX是TTP治療的首選[6],PEX的作用是提供外源性的ADAMTS13,移除ADAMTS13抗體,清除對ADAMTS13不敏感的患者體內(nèi)大量的vWF多聚體[7]。一旦疑診或確診TTP,就應(yīng)及時開始PEX治療。在救治早期危重癥TTP時,PEX的量應(yīng)充足(推薦至少2 000 mL/次或40~60 mL/kg),頻率應(yīng)充分(每日1~2次)[2]。一旦TTP診斷明確,在疾病緩解之前,都不應(yīng)放棄PEX治療。如血漿緊缺,不足以進(jìn)行PEX,可采取血漿輸注,達(dá)到補充ADAMTS13目的,或者以白蛋白等膠體替代進(jìn)行置換,達(dá)到清除抗體目的。應(yīng)盡量避免突然終止PEX,建議在血小板恢復(fù)100×109/L,逐漸停止以免病情再次反復(fù)[8]。本組患者除外血漿缺乏情況,41例進(jìn)行了PEX,死亡率為 31.7%,明顯低于無PEX組(70%), 但仍高于文獻(xiàn)報道[3],考慮與血漿緊缺、置換不充分,病程較晚、部分患者來不及血漿置換,以及合并腫瘤等并發(fā)癥有關(guān)。對于其他原發(fā)性TMA綜合征,PEX的可能益處還不太明確,也并不急于應(yīng)用,因此需要評估PEX的利弊,包括發(fā)生率較高的并發(fā)癥,如中心靜脈導(dǎo)管相關(guān)性出血、感染、血栓形成以及血漿相關(guān)輸血反應(yīng)。

    由于獲得性TTP具有自身免疫病特征,糖皮質(zhì)激素是較為常用的治療手段,能夠使患者迅速獲得免疫抑制反應(yīng),因此建議可在PEX治療的同時聯(lián)合使用糖皮質(zhì)激素治療。有前瞻性研究表明,較大劑量[10 mg/(kg·d)]甲潑尼龍與標(biāo)準(zhǔn)劑量[1 mg/(kg·d)]相比,具有更好的療效[9]。本組患者的糖皮質(zhì)激素和免疫球蛋白治療均與預(yù)后無關(guān),可能與本組患者樣本量太少有關(guān)。

    利妥昔單抗為抗CD20單克隆抗體,在PEX治療的基礎(chǔ)上,其首先被用于重癥的及難治性的TTP患者,可以提高療效,減少PEX次數(shù),有助于此類患者盡快緩解,減少復(fù)發(fā)[10]。在用于普通TTP患者時,利妥昔單抗可以明顯縮短患者的住院時間,并且可以減少此類患者的復(fù)發(fā)傾向[11]。如有條件,應(yīng)早期使用。本組研究中5例難治性TTP患者在糖皮質(zhì)激素聯(lián)合PEX治療不佳時使用利妥昔單抗,有效率僅為60%,考慮與例數(shù)較少及應(yīng)用時間較晚有關(guān)。

    3.4 NLR與TTP預(yù)后

    近年來,關(guān)于NLR研究逐漸增多,其作為全身性炎癥的一個可用的生物標(biāo)志物,與各種疾病不良預(yù)后的預(yù)測相關(guān)。高中性粒細(xì)胞的嚴(yán)重炎癥可能導(dǎo)致休克和膿毒癥甚至死亡[12]。中性粒細(xì)胞通過形成中性粒細(xì)胞胞外陷阱(neutrophil extracellular traps,NETs)在炎癥和血栓形成中發(fā)揮重要作用[13]。在腦卒中、心肌梗死和TTP中,NETs升高[14]。NETs是中性粒細(xì)胞受到刺激活化后,釋放到細(xì)胞外的一種網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),以脫氧核糖核酸為骨架,鑲嵌組蛋白、中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶等,是一種不同于壞死和凋亡的特殊類型的細(xì)胞死亡[15]。無效清除或過度形成NETs可引起病理學(xué)效應(yīng)。由于其特殊的網(wǎng)狀結(jié)構(gòu),NETs可以通過刺激血小板聚集和凝血酶的生成促進(jìn)血栓形成[13]。急性TTP患者的中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶水平升高,這與TTP患者的疾病活動相關(guān)[16]。這些觀察結(jié)果表明,NETs在治療TTP中發(fā)揮作用。

    內(nèi)皮損傷是導(dǎo)致TMA事件的中心因素,實驗發(fā)現(xiàn)在TMA急性期分離的中性粒細(xì)胞釋放了過量的活性氧、N源性氧化劑和蛋白酶,并在體外誘導(dǎo)人微血管內(nèi)皮細(xì)胞系的損傷和抗血栓能力丟失[17]。除了ADAMTS13缺乏癥外,各種有害刺激(炎癥細(xì)胞因子、細(xì)菌毒素、磷酸二酯酶抑制劑)激活內(nèi)皮細(xì)胞可能在TTP的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用[13]。

    我們的資料發(fā)現(xiàn),雖然患者死亡組NLR較存活組稍高,但差異無統(tǒng)計學(xué)意義 (P>0.05)。提示內(nèi)皮損傷雖然是血栓形成的關(guān)鍵,但TTP血栓形成的主要機(jī)制還是ADAMTS13的活性缺乏或被抑制,本組患者數(shù)量較少,尚需進(jìn)一步研究證實。

    綜上所述,由于TTP病情危急,血小板減少和MAHA是TTP的本質(zhì)特征,一旦疑診TTP,應(yīng)盡早行PEX。在ADAMTS13檢測無法獲得時,PLASMIC評分由于其敏感性及特異性高,可以協(xié)助診斷TTP。NLR可以預(yù)測多種疾病的預(yù)后,但對TTP預(yù)后的指導(dǎo)意義需進(jìn)一步研究。

    本文為回顧性研究,且病例數(shù)較少,研究存在一定局限性,待繼續(xù)收集病例后進(jìn)一步研究。

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