兒童肝母細(xì)胞瘤多學(xué)科協(xié)作模式下的治療效果及臨床成本

高陽(yáng)旭，孫 青，李 輝，謝 瑤，姚紅新，趙衛(wèi)紅 △

(北京大學(xué)第一醫(yī)院 1. 小兒外科， 2. 兒科， 北京 100034)

肝母細(xì)胞瘤(hepatoblastoma，HB) 是兒童最常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，在兒童肝臟原發(fā)惡性腫瘤中占 50%～60%。經(jīng)手術(shù)治療及化學(xué)藥物治療，5年無(wú)病生存率及 5 年無(wú)事件生存率可達(dá)70%以上[1]。近年來(lái)，多學(xué)科協(xié)作模式(multi-disciplinary team，MDT)已經(jīng)成為HB治療的標(biāo)準(zhǔn)模式，在以小兒腫瘤內(nèi)科及小兒外科主導(dǎo)下，聯(lián)合影像科、病理科、放療科等開(kāi)展無(wú)縫銜接的綜合治療，使HB的治療效果進(jìn)一步提升，逐漸在臨床推廣，但在我國(guó)的臨床實(shí)踐中，還可遇到部分HB患兒因?yàn)榻?jīng)濟(jì)原因放棄治療而死亡，對(duì)兒童HB的臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)的相關(guān)研究也非常缺乏。北京大學(xué)第一醫(yī)院HB的多學(xué)科綜合治療已開(kāi)展多年，治療效果滿意，治療經(jīng)濟(jì)支出總體基本可控，現(xiàn)總結(jié)北京大學(xué)第一醫(yī)院近年HB患兒病例資料及臨床經(jīng)濟(jì)支出情況，希望對(duì)臨床治療方式選擇、衛(wèi)生資源優(yōu)化配置、衛(wèi)生服務(wù)項(xiàng)目的篩選與推廣等提供科學(xué)依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2014年1月1日至2019年2月28日在北京大學(xué)第一醫(yī)院兒科血液腫瘤專(zhuān)業(yè)病房診治的HB患兒的臨床資料(性別、年齡、腫瘤分期、治療過(guò)程、預(yù)后等情況)和臨床經(jīng)濟(jì)支出及住院時(shí)間等,并進(jìn)行分析，排除未完成治療療程或中途轉(zhuǎn)院治療病例。

1.2 診療方法

1.2.1診療過(guò)程 患兒的術(shù)前診斷分期標(biāo)準(zhǔn)按照國(guó)際兒童腫瘤協(xié)會(huì)(International Society of Pediatric Oncology，SIOP) 制定的分期系統(tǒng)，即治療前病變范圍(pretreatment extent of disease，PRETEXT) 及治療后病變范圍(posttreatment extent of disease，POSTTEXT)進(jìn)行分期。術(shù)后分期按照北美兒童腫瘤協(xié)作組(Children’s Oncology Group，COG)分期系統(tǒng)。治療方案參考北京大學(xué)第一醫(yī)院兒童肝母細(xì)胞瘤治療常規(guī)及中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)兒童腫瘤專(zhuān)業(yè)委員會(huì)《兒童肝母細(xì)胞瘤多學(xué)科診療專(zhuān)家共識(shí)》 (Chinese Children Cancer Group-Hepatoblastoma-2016， CCCG-HB-2016)[2]，并根據(jù)MDT會(huì)診意見(jiàn)制定。對(duì)能完全手術(shù)切除腫瘤者先行手術(shù)，術(shù)后COG分期為Ⅰ期且病理類(lèi)型為單純胎兒型者，定期行影像學(xué)、血清甲胎蛋白(alpha fetal protein，AFP)監(jiān)測(cè)，不予化學(xué)藥物治療; PRETEXT分期為Ⅱ期或?qū)δ[瘤較大無(wú)法進(jìn)行手術(shù)(Ⅲ～Ⅳ期) 者，經(jīng)腫瘤病理或臨床診斷后，給予術(shù)前新輔助化療(neoadjuvant chemotherapy，NACT)。根據(jù)治療過(guò)程中的治療效果進(jìn)行評(píng)估，每1次化療周期后復(fù)查肝臟超聲，每2次化療周期后復(fù)查肝臟增強(qiáng)CT，達(dá)到POSTTEXT Ⅰ期、Ⅱ期，或沒(méi)有重要血管(門(mén)靜脈或下腔靜脈)累及的POSTTEXT Ⅲ期患兒，可行肝葉切除或分段切除。患兒術(shù)后拔除腹腔引流管，切口甲級(jí)愈合，生命體征平穩(wěn)，復(fù)查肝臟超聲無(wú)明顯異常后，再給予術(shù)后化學(xué)藥物治療?；純涸诮邮躆DT中的各項(xiàng)治療前均與家長(zhǎng)溝通，家長(zhǎng)同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2.2MDT組織形式 以?xún)嚎蒲耗[瘤病房牽頭，成立兒科實(shí)體腫瘤多學(xué)科會(huì)診中心，成員包括小兒血液腫瘤內(nèi)科、小兒外科、醫(yī)學(xué)影像科、病理科、放療科等，均為副主任醫(yī)師及以上職稱(chēng)。每周固定會(huì)診時(shí)間，由小兒血液腫瘤內(nèi)科、小兒外科病房負(fù)責(zé)人提供新收治患兒、擬手術(shù)患兒、術(shù)后患兒或疑難診治患兒的病例資料，提前共享資料，在會(huì)診時(shí)間內(nèi)采取線上或線下形式，討論化療療程、腫瘤影像學(xué)變化、手術(shù)時(shí)機(jī)、術(shù)后化療時(shí)機(jī)、放療時(shí)機(jī)、術(shù)后病理情況等。對(duì)于擬手術(shù)患兒，外科病房提前預(yù)留床位，于化療結(jié)束1周左右于內(nèi)科病房完成術(shù)前準(zhǔn)備后，轉(zhuǎn)入小兒外科行手術(shù)，術(shù)后1周左右恢復(fù)良好后，及時(shí)轉(zhuǎn)回小兒內(nèi)科病房行下一周期化療，同時(shí)病理科出具術(shù)后病理報(bào)告。MDT模式下，患兒在化療間期內(nèi)完成手術(shù)及病理診斷，及時(shí)行后續(xù)化療，做到圍手術(shù)期處理無(wú)縫銜接。

1.3 臨床經(jīng)濟(jì)支出資料

患兒住院費(fèi)用包括床位費(fèi)、診療費(fèi)(醫(yī)事服務(wù)費(fèi))、護(hù)理費(fèi)、化驗(yàn)費(fèi)、放射費(fèi)、藥費(fèi)(化療藥、抗感染藥、血制品、對(duì)癥支持用藥等)、注射費(fèi)、治療費(fèi)、治療藥物不良反應(yīng)費(fèi)用以及其他住院期間支付的費(fèi)用。術(shù)前、術(shù)后的所有化療均在住院期間進(jìn)行，化療間歇期均出院，如果合并感染、嚴(yán)重骨髓抑制、肝功能損害等并發(fā)癥，需要抗感染治療、血制品輸注以及其他支持治療等，其治療費(fèi)用及住院時(shí)間也都統(tǒng)計(jì)在內(nèi)。

總住院時(shí)間及總住院費(fèi)用是將患兒從開(kāi)始治療至治療結(jié)束的每次住院期間所有花費(fèi)及時(shí)間相加而成，圍手術(shù)期住院費(fèi)用及時(shí)間是患兒從轉(zhuǎn)至或收入小兒外科病房到術(shù)后傷口愈合出院或轉(zhuǎn)至血液腫瘤科的費(fèi)用及時(shí)間。

1.4 隨訪

患兒定期在北京大學(xué)第一醫(yī)院小兒血液腫瘤專(zhuān)科門(mén)診隨訪，或因路途遙遠(yuǎn)在當(dāng)?shù)貜?fù)查，定期進(jìn)行電話隨訪，隨訪截止到2020年6月30日。本研究進(jìn)行資料統(tǒng)計(jì)時(shí)已將全部患兒集中重新隨訪。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

計(jì)量資料的非正態(tài)分布用中位數(shù)(最小值，最大值)描述，計(jì)數(shù)資料以頻率或率表示，應(yīng)用SPSS 24.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床資料、治療結(jié)果及預(yù)后

共收治26例HB患兒，排除放棄治療及中途轉(zhuǎn)院治療患兒，于北京大學(xué)第一醫(yī)院完成全部療程治療及得到回訪的患兒共13例，均經(jīng)病理證實(shí)為肝母細(xì)胞瘤(3例術(shù)前行穿刺，做病理檢查)，其中男9例(69.23%)，女4例(30.77%)，就診時(shí)中位年齡16個(gè)月(2～54個(gè)月)，2歲以下者占69.23%(9/13)。PRETEXT分期 Ⅱ期1例，Ⅲ期9例，Ⅳ期3例，腫瘤最大徑>10 cm占76.92%(10/13),1例AFP無(wú)明顯升高，并多發(fā)病灶。所有患兒均行術(shù)前新輔助化療，8例(61.53%)行4周期化療，6例化療2周期后因腫瘤減小不滿意而調(diào)整方案。術(shù)前化療后除1例(診斷時(shí)AFP<100 μg/L,術(shù)后病理證實(shí)為小細(xì)胞未分化型，曾調(diào)整治療方案，術(shù)前共化療4周期)體積減少16%外曾調(diào)查治療方案，其余12例(包含5例曾調(diào)整治療方案)體積減少達(dá)64%～95%。術(shù)后1例出現(xiàn)輕微并發(fā)癥(低熱，考慮術(shù)后吸收熱，對(duì)癥治療后緩解，對(duì)后續(xù)治療無(wú)影響)。所有術(shù)后患兒均按時(shí)行下一周期化療，無(wú)拖延。至隨訪截止日期，所有患兒均存活,無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)(血AFP正常水平，肝功能正常，肝臟超聲無(wú)明顯腫瘤復(fù)發(fā)跡象，表1)。

2.2 臨床經(jīng)濟(jì)支出情況

本組資料中，患兒接受總治療周期4～12個(gè)月(中位時(shí)間8個(gè)月)，總住院時(shí)間為68～214 d(中位時(shí)間87 d)，總診療費(fèi)用為11.5～50.0萬(wàn)元(中位費(fèi)用20.0萬(wàn)元)，圍手術(shù)期的住院時(shí)間為5～17 d(中位時(shí)間7 d)，圍手術(shù)期住院費(fèi)用1.5～6.0萬(wàn)元(中位費(fèi)用2.0萬(wàn)元)。

表1 13例肝母細(xì)胞瘤患兒臨床資料

3 討論

HB雖然是一種兒童期常見(jiàn)的肝臟惡性腫瘤，發(fā)現(xiàn)時(shí)多數(shù)腫瘤巨大，分期已較晚，患兒家長(zhǎng)對(duì)預(yù)后不樂(lè)觀，但應(yīng)該進(jìn)行積極救治。從臨床治療效果分析，最早的單純外科手術(shù)到聯(lián)合化療的應(yīng)用，發(fā)展到目前MDT的治療，其長(zhǎng)期無(wú)病生存率不斷增高。國(guó)外報(bào)道5年總體生存率(overall survival，OS)可達(dá)91.0%[3]，2019年國(guó)內(nèi)北京兒童醫(yī)院?jiǎn)沃行?年OS為 97.62%， 5年無(wú)事件生存率(event-free survi-val，EFS) 為 74.72%[4]。本組13例患兒目前隨訪16～69個(gè)月，中位隨訪時(shí)間43個(gè)月，全部生存，無(wú)腫瘤復(fù)發(fā)，可見(jiàn)治療效果良好?？紤]原因，首先，所有患兒都接受了規(guī)范、有效的新輔助化療，術(shù)前就減少或清除了已經(jīng)存在或者可能潛在的轉(zhuǎn)移灶；其次，在MDT模式下，各項(xiàng)治療及檢查評(píng)估無(wú)縫銜接，縮短了化療間期，從而減少了腫瘤可能產(chǎn)生的耐藥性；最后，可能與本組患兒的臨床特點(diǎn)有關(guān)，PRETEXT 分期、年齡、AFP <100 μg/L、肝外轉(zhuǎn)移灶、門(mén)靜脈和腔靜脈或肝靜脈受累、肝外周?chē)M織侵犯、腫瘤多灶性生長(zhǎng)和自發(fā)性腫瘤破裂為影響 HB 患兒預(yù)后的獨(dú)立因素[2，5-6]，本組僅1例初診時(shí)AFP水平不高，1例門(mén)靜脈侵犯，3例PRETEXT Ⅳ期，伴危險(xiǎn)因素患兒比例較少，也可能為總體療效較好的原因之一。

從臨床經(jīng)濟(jì)支出的角度來(lái)分析，本組患兒在接受規(guī)范性MDT治療模式下，各項(xiàng)檢查治療無(wú)縫銜接，均提前給予預(yù)約及安排，避免患兒自行掛號(hào)、預(yù)約及等待床位等。患兒住院總治療周期中位時(shí)間為8個(gè)月，最長(zhǎng)12個(gè)月，最短4個(gè)月，總住院費(fèi)用中位數(shù)為20.0萬(wàn)元，總住院時(shí)間均數(shù)為106 d，圍手術(shù)期治療費(fèi)用中位數(shù)僅為2.0萬(wàn)元，住院時(shí)間中位數(shù)僅7 d。治療所需化療藥物主要為長(zhǎng)春新堿、5-氟尿嘧啶、順鉑、吡柔比星和環(huán)磷酰胺等，這些藥物價(jià)格適中，也在我國(guó)醫(yī)保目錄范圍內(nèi)。據(jù)國(guó)家統(tǒng)計(jì)局統(tǒng)計(jì)，2014年至2019年我國(guó)城鄉(xiāng)居民人均可支配收入為2.2～3.1萬(wàn)元，每年同比增長(zhǎng)均在8%以上[7]。提示在我國(guó)現(xiàn)階段的經(jīng)濟(jì)水平及醫(yī)保政策下，救治兒童HB的費(fèi)用是可接受的。同時(shí)需進(jìn)一步開(kāi)展大病救助，增加保險(xiǎn)種類(lèi)，提高報(bào)銷(xiāo)比例，進(jìn)一步減輕患兒家庭負(fù)擔(dān)。對(duì)于肝母細(xì)胞瘤的臨床經(jīng)濟(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)，既往無(wú)類(lèi)似資料，本組資料病例數(shù)較少，可待多中心大規(guī)模經(jīng)濟(jì)學(xué)統(tǒng)計(jì)，以便對(duì)相關(guān)政策制定提供更多支持。

目前，雖然手術(shù)是治療實(shí)體瘤必不可少的措施，但新輔助化療正在發(fā)揮越來(lái)越大的作用。采用術(shù)前化療可篩選敏感化療方案，減少或消除轉(zhuǎn)移灶，增加手術(shù)完全切除腫瘤的可能性[3,8]，并明顯減少術(shù)后并發(fā)癥。本組初診為PRETEXT Ⅲ、Ⅳ期的12例HB患兒，經(jīng)新輔助化療后，除1例病理為小細(xì)胞未分化型(曾更換化療方案)，腫瘤減小不明顯外，其余腫瘤體積減小均達(dá)50%以上(64%～95%)，其中6例在開(kāi)始的2周期新輔助化療后，行肝臟增強(qiáng)CT評(píng)估提示腫瘤減小不明顯，予更換化療方案，5例腫瘤減小滿意。全部腫瘤均一次手術(shù)切除，提示化療中期評(píng)價(jià)十分必要，效果不滿意時(shí)，應(yīng)及時(shí)調(diào)整方案。本組僅1例出現(xiàn)術(shù)后輕微并發(fā)癥(低熱)，對(duì)癥治療后緩解，無(wú)明顯嚴(yán)重術(shù)后并發(fā)癥出現(xiàn)，均未影響術(shù)后按周期化療，后續(xù)治療的順利進(jìn)行也從另一方面提示可能減少個(gè)體治療的經(jīng)濟(jì)支出。

術(shù)后腫瘤行病理檢查，顯微鏡下標(biāo)本切緣陽(yáng)性時(shí)，是否需二次手術(shù)及術(shù)后加強(qiáng)化療是目前HB研究的熱點(diǎn)問(wèn)題，國(guó)際小兒肝腫瘤協(xié)作組(Inter-national Society of Pediatric Oncology-Live Tumor Study，SIOPEL)的最新臨床對(duì)比觀察結(jié)論指出，鏡下切緣陽(yáng)性對(duì)HB預(yù)后無(wú)明顯影響，無(wú)需行二次手術(shù)及額外治療[9]。13例患兒全部一期切除腫瘤，術(shù)后2例切緣陽(yáng)性，未行二次手術(shù)，術(shù)后繼續(xù)按術(shù)前方案化療，2例患兒目前分別隨訪43個(gè)月及69個(gè)月，患兒均生存,無(wú)復(fù)發(fā)。

多學(xué)科協(xié)作模式下小兒肝母細(xì)胞瘤的治療效果令人鼓舞，臨床經(jīng)濟(jì)支出可接受，但腫瘤初診分期多較晚，仍需加強(qiáng)宣傳，擴(kuò)大認(rèn)識(shí)，提高小兒腫瘤的篩查意識(shí)，及早發(fā)現(xiàn)，盡早治療，并進(jìn)一步推廣綜合治療模式。