影響農(nóng)藥產(chǎn)品使用價(jià)值和壽命的因素分析

申繼忠

(上海艾農(nóng)國(guó)際貿(mào)易有限公司，上海 200122)

不論是新農(nóng)藥開(kāi)發(fā)，還是老產(chǎn)品的生產(chǎn)和商業(yè)化，費(fèi)用都在逐年增加。同時(shí)，由于人們對(duì)農(nóng)藥對(duì)人類(lèi)健康和環(huán)境安全的要求日漸提高，農(nóng)藥產(chǎn)品被淘汰的速度也在加快。因此，無(wú)論是開(kāi)發(fā)新產(chǎn)品還是老產(chǎn)品的生產(chǎn)和銷(xiāo)售都應(yīng)該首先關(guān)注產(chǎn)品的預(yù)期使用價(jià)值和壽命。

影響一個(gè)產(chǎn)品是否能成功使用或壽命長(zhǎng)短的因素非常多，本文僅從產(chǎn)品本身特性即技術(shù)層面予以分析。非技術(shù)因素，尤其是政策因素或政治或經(jīng)濟(jì)因素等非技術(shù)因素不在本文討論之列。

本文討論的影響因素貫穿化合物開(kāi)發(fā)之初直至在田間應(yīng)用以后各個(gè)環(huán)節(jié)。

1 原藥(化合物)和制劑的理化性質(zhì)

理化性質(zhì)是農(nóng)藥登記資料要求中產(chǎn)品化學(xué)資料的重要組成部分。農(nóng)藥原藥(化合物)理化性質(zhì)決定農(nóng)藥的很多特性，如可加工特性、持效性、毒性、環(huán)境行為和歸宿等。而這些特性顯然是影響農(nóng)藥登記主管部門(mén)做出批準(zhǔn)或拒絕一個(gè)農(nóng)藥產(chǎn)品登記所必須考慮的重要因素。如澳大利亞撤銷(xiāo)低分子量2,4-滴酯類(lèi)除草劑的登記就是因?yàn)榇祟?lèi)產(chǎn)品(揮發(fā)性強(qiáng))容易產(chǎn)生飄逸污染或藥害。美國(guó)發(fā)生的麥草畏飄逸污染造成非抗麥草畏大豆的藥害問(wèn)題也與麥草畏本身的易揮發(fā)性(蒸氣壓：1.67 mPa，25 ℃)有密切關(guān)系(表 1)[1]。

在相同產(chǎn)品登記申請(qǐng)中，原藥和制劑的理化性質(zhì)分別是進(jìn)行原藥和制劑等同性認(rèn)定的重要依據(jù)。制劑的理化性質(zhì)隨制劑類(lèi)型不同所要求的理化項(xiàng)目也不同，制劑的某些重要理化性質(zhì)也決定登記是否能夠獲得批準(zhǔn)的主要因素。

表1 農(nóng)藥化合物的部分理化性質(zhì)及其重要性

制劑理化性質(zhì)包括制劑自身性質(zhì)和與制劑類(lèi)型(使用要求)相關(guān)的性質(zhì)(潤(rùn)濕性、分散型、乳液穩(wěn)定性等)。與產(chǎn)品使用技術(shù)相關(guān)的理化指標(biāo)是否符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)(國(guó)際或國(guó)內(nèi)標(biāo)準(zhǔn))的要求是決定產(chǎn)品能否獲得登記的重要因素。不符合產(chǎn)品標(biāo)準(zhǔn)要求的產(chǎn)品被視為不合格產(chǎn)品，當(dāng)然不能予以登記。制劑本身具有的一些理化性質(zhì)也是影響登記的重要因素。如酸堿度(或pH)、爆炸性、氧化/還原性、固體制劑的可燃性、液體制劑的閃點(diǎn)等與產(chǎn)品安全性密切相關(guān)的性質(zhì)也是確認(rèn)產(chǎn)品是否符合登記要求的重要因素。

2 原藥和制劑中的雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)

雜質(zhì)包括生產(chǎn)過(guò)程副產(chǎn)物、生產(chǎn)原料攜帶雜質(zhì)、未反應(yīng)原料、中間體、溶劑殘余物、意外雜質(zhì)(交叉污染物)、原藥或制劑儲(chǔ)存過(guò)程中新產(chǎn)生的雜質(zhì)等。

雜質(zhì)的重要性表現(xiàn)在它們與原藥和制劑產(chǎn)品的毒性和安全性、原藥加工性能等有關(guān)，是原藥和制劑的重要質(zhì)量指標(biāo)。國(guó)際組織和國(guó)家管理機(jī)構(gòu)要求原藥和制劑的登記申請(qǐng)者提供相關(guān)信息。

因此，相關(guān)雜質(zhì)是指與產(chǎn)品的有效成分相比毒害更大的雜質(zhì)，包括公認(rèn)的毒害物質(zhì)等，或者對(duì)產(chǎn)品有不利影響的其他雜質(zhì)如水分、物理雜質(zhì)等。

中國(guó)《農(nóng)藥登記資料要求》將相關(guān)雜質(zhì)定義為，與農(nóng)藥有效成分相比，農(nóng)藥產(chǎn)品在生產(chǎn)或儲(chǔ)存過(guò)程中所含有、或產(chǎn)生的對(duì)人類(lèi)和環(huán)境具有明顯的毒害，或?qū)m用作物產(chǎn)生藥害，或引起農(nóng)產(chǎn)品污染，或影響農(nóng)藥產(chǎn)品質(zhì)量穩(wěn)定性，或引起其他不良影響的雜質(zhì)。

糧農(nóng)組織和世衛(wèi)組織的農(nóng)藥標(biāo)準(zhǔn)聯(lián)席會(huì)議(JMPS)將農(nóng)藥相關(guān)雜質(zhì)明確區(qū)分為如下3類(lèi)：

⑴ 農(nóng)藥生產(chǎn)和貯存過(guò)程中的副產(chǎn)物(By-products)：與有效成分相比，對(duì)健康或環(huán)境毒害更重，對(duì)被處理植物產(chǎn)生藥害，在可食作物上形成污點(diǎn)，影響農(nóng)藥的穩(wěn)定性，或造成任何其他不利影響。

⑵ 水：如果能夠?qū)r(nóng)藥的穩(wěn)定性造成不利影響或影響生產(chǎn)符合標(biāo)準(zhǔn)的制劑時(shí)，也被作為相關(guān)雜質(zhì)對(duì)待(如水分對(duì)二嗪磷原藥降解影響明顯)。

⑶ 原藥/母藥(TC/TK)中的不溶物(Insoluble material)：如果導(dǎo)致加工的制劑堵塞濾網(wǎng)/噴嘴或者導(dǎo)致濕篩試驗(yàn)失敗，也被作為相關(guān)雜質(zhì)，如原藥中的丙酮不溶物、水不溶物或乙酸乙酯不溶物等。

如澳大利亞農(nóng)藥獸藥管理局(APVMA)將常見(jiàn)公認(rèn)的有害物質(zhì)(如二噁英、亞硝基化合物等)列入清單作為相關(guān)雜質(zhì)予以限量要求。就在2020年9月3日，APVMA又發(fā)布通知要求2,4-滴原藥登記持有人保證 2,4-滴原藥中二噁英及二噁英類(lèi)似物的毒(性)當(dāng)量不超過(guò)以2,4-滴酸計(jì)的十億分之一，即1 g 2,4-滴酸中17種多氯代二苯并二噁英(PCDDs)和多氯代二苯并呋喃(PCDFs)的總量不超過(guò)1 ng。

農(nóng)藥登記常要求原藥五批次全分析報(bào)告、雜質(zhì)(相關(guān)雜質(zhì))的安全說(shuō)明書(shū)(MSDS)、標(biāo)樣、分析方法、毒理學(xué)數(shù)據(jù)(試驗(yàn)數(shù)據(jù)和非-試驗(yàn)數(shù)據(jù))。這足以說(shuō)明相關(guān)雜質(zhì)的重要性。

為了控制雜質(zhì)和相關(guān)雜質(zhì)滿足相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)要求，需要在原藥生產(chǎn)和制劑加工中選擇高品質(zhì)的原材料和最佳的生產(chǎn)工藝，避免或盡可能降低雜質(zhì)的產(chǎn)生。例如，歐盟控制某些溶劑在原藥中的殘留，這就需要盡量不在生產(chǎn)中使用這些溶劑。也要避免使用一些已知高毒害的原材料。

3 加工助劑的選擇

歐盟于2019年出臺(tái)不可接受助劑的草案清單[2,3]。歐盟確定不可接受助劑清單的標(biāo)準(zhǔn)如下：⑴ 其殘留可能對(duì)人或動(dòng)物健康或?qū)Φ叵滤铜h(huán)境造成危害；⑵ 其使用能對(duì)人或動(dòng)物健康或?qū)Φ叵滤铜h(huán)境造成危害。

美國(guó)環(huán)保署(EAP)對(duì)農(nóng)藥產(chǎn)品中的 371個(gè)惰性組分進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)并給出適當(dāng)?shù)慕档惋L(fēng)險(xiǎn)措施。經(jīng)過(guò)評(píng)價(jià)，EPA決定將 72種惰性組分從允許使用的371種惰性組分中去除，因?yàn)檎?qǐng)?jiān)刚哒J(rèn)為這些物質(zhì)有害(EPA考慮到公眾評(píng)論后于2014年10月做出這一決定)。目前可以在EPA網(wǎng)站查詢(xún)剩余的惰性組分名單，不在名單內(nèi)的助劑不可以使用[4]。

與美國(guó)類(lèi)似，加拿大也有允許使用助劑名單[5]。其他國(guó)家如黎巴嫩緊跟美國(guó)助劑管理，不允許使用美國(guó)EPA禁用的助劑，印尼等國(guó)也紛紛禁限用某些助劑[6]。

4 選擇合適的農(nóng)藥劑型

農(nóng)藥化合物的理化性質(zhì)是決定其可加工劑型的主要因素，如農(nóng)藥在水中和有機(jī)溶劑中的溶解度、熔點(diǎn)、揮發(fā)性、純度(特殊雜質(zhì))等。農(nóng)藥本身的作用方式也對(duì)劑型選擇有所要求，適合的制劑才能充分發(fā)揮其效用。

不同農(nóng)藥劑型的優(yōu)缺點(diǎn)(效果、環(huán)保、使用)非常清晰。如果可能，盡量把農(nóng)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)為水基環(huán)保型制劑，這有利于延長(zhǎng)產(chǎn)品壽命。乳油等污染嚴(yán)重的劑型已被我國(guó)限用。擬出口的產(chǎn)品要注意選擇國(guó)際上流行的劑型和濃度(濃度表達(dá)方式需特別留意)，以便于申請(qǐng)國(guó)外的相同產(chǎn)品登記。目前出口登記中經(jīng)常遇到含量表示不同(如液體制劑的質(zhì)量百分比和濃度百分比)的相同有效成分和劑型的產(chǎn)品，因難與國(guó)外產(chǎn)品“完全相同”而遭遇障礙。要么是對(duì)方國(guó)家不認(rèn)可(國(guó)內(nèi)登記的濃度表示不同于國(guó)外的“相同產(chǎn)品”)，要么是中國(guó)海關(guān)出口受阻(如出口聲明的濃度表示不同于登記的)。農(nóng)業(yè)部最近出臺(tái)的“專(zhuān)供農(nóng)藥出口登記”問(wèn)題。

5 毒性(毒害)及內(nèi)分泌干擾作用[7,8]

農(nóng)藥母體化合物以及代謝產(chǎn)物之急性毒性、亞慢性和慢性毒性對(duì)產(chǎn)品登記和產(chǎn)品壽命的影響至關(guān)重要。許多產(chǎn)品由此遭到禁限用：⑴ 多數(shù)國(guó)家禁用WHO I、II級(jí)急性毒性的農(nóng)藥。⑵ 百草枯被35個(gè)國(guó)家禁用(包括巴西)。⑶ 毒死蜱因神經(jīng)毒性屢遭責(zé)難(如在美國(guó))。泰國(guó)本計(jì)劃從2020年6月1日起禁用毒死蜱和百草枯，但是泰國(guó)農(nóng)民在2020年8月向政府請(qǐng)?jiān)敢笤试S繼續(xù)使用毒死蜱和百草枯(因?yàn)檎也坏酵瑯颖阋说奶娲?。⑷ 2,4-滴也因毒性被某些國(guó)家禁用。⑸ 草甘膦因致癌毒性被多個(gè)國(guó)家和地區(qū)禁用。⑹ 啶氧菌酯、氟蟲(chóng)腈因代謝物毒性而遭歐盟禁用。⑺ 歐盟不批準(zhǔn)具致癌、致基因突變或生殖毒性(“CMR”)的農(nóng)藥。⑻ 中國(guó)禁用和限用多種持久性和高毒農(nóng)藥品種。⑼ 農(nóng)藥制劑使用中的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估至關(guān)重要(因具有健康風(fēng)險(xiǎn)，丙硫菌唑在歐美和中國(guó)，草銨膦在法國(guó)，氯菊酯在加拿大被禁用或限用)。使用中的健康風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估也體現(xiàn)在中國(guó)新頒布的農(nóng)藥登記資料要求中。

因毒性被列入PIC名單也是影響產(chǎn)品登記的重要因素。列入PIC名單的化合物是已經(jīng)被2個(gè)或2個(gè)以上的締約國(guó)禁用或嚴(yán)格限制使用的農(nóng)藥和工業(yè)化學(xué)品，禁限用的原因是對(duì)健康或環(huán)境有毒害，被締約國(guó)大會(huì)決定實(shí)行PIC程序。其中農(nóng)藥包括具有嚴(yán)重毒害的制劑產(chǎn)品。最新名單包括51種化合物，其中35個(gè)是農(nóng)藥(包括3個(gè)極危險(xiǎn)的制劑)，16個(gè)是工業(yè)化學(xué)品(表2)。2017年10月舉行的化學(xué)品評(píng)審委員會(huì)(CRC)第十三屆會(huì)議，決定將乙草胺推薦給締約方大會(huì)列入PIC名單。

近年來(lái)內(nèi)分泌干擾物的管制被歐美所重視。對(duì)內(nèi)分泌干擾物有以下定義：⑴ WHO對(duì)內(nèi)分泌干擾物的定義：改變內(nèi)分泌系統(tǒng)功能并因此對(duì)完整有機(jī)體(intact organism)或其后代(progeny)，或(亞)群引起健康損害的外源物質(zhì)或混合物。歐盟采用 WHO的定義，不批準(zhǔn)內(nèi)分泌干擾物登記申請(qǐng)。根據(jù) WHO的定義，歐盟確定26種農(nóng)藥具有內(nèi)分泌干擾作用(但尚未最后確定為內(nèi)分泌干擾物)：2,4-滴、8-羥基喹啉、啶酰菌胺、氯氰菊酯、甜菜安、咪唑菌酮、氟蟲(chóng)雙酰胺、異菌脲、環(huán)草啶、馬拉硫磷、代森錳鋅、代森錳、代森聯(lián)、腈菌唑、噁草酮、二甲戊靈、炔苯酰草胺、螺螨酯、戊唑醇、吡喃草酮、四氟醚唑、甲基硫菌靈、福美雙、三甲苯草酮、氟胺磺隆、福美鋅。⑵ 美國(guó) EPA對(duì)內(nèi)分泌干擾物的定義：對(duì)維持體內(nèi)平衡并調(diào)節(jié)生殖、發(fā)育、行為等過(guò)程的天然激素的合成、釋放、轉(zhuǎn)運(yùn)、代謝、結(jié)合、效應(yīng)及消除具有干擾作用的外源物質(zhì)。

表2 2017年P(guān)IC清單中的農(nóng)藥化合物或制劑產(chǎn)品

6 環(huán)境歸宿(代謝/降解/殘留和持久性)

農(nóng)藥在環(huán)境中的行為(代謝、降解)和歸宿是評(píng)價(jià)農(nóng)藥環(huán)境安全性的重要因素，也是決定農(nóng)藥能否被登記的重要因素。

農(nóng)藥一旦進(jìn)入環(huán)境，就要經(jīng)歷如下各種分解過(guò)程：⑴ 暴露于陽(yáng)光 (光解)；⑵ 暴露于水 (水解)；⑶ 與其他化學(xué)物接觸 (氧化和還原反應(yīng))；⑷ 微生物降解(細(xì)菌、真菌和其他微生物)；⑸ 在植物和動(dòng)物體內(nèi)的降解 (代謝)。

農(nóng)藥在環(huán)境中的歸宿與農(nóng)藥化合物的理化性質(zhì)關(guān)系密切，表3列出了可用于預(yù)測(cè)(影響)農(nóng)藥環(huán)境歸宿的某些理化特性。

表3 與農(nóng)藥環(huán)境歸宿有關(guān)的理化性質(zhì)

代謝物的毒性和生態(tài)毒性引起了關(guān)注。啶氧菌酯(picoxystrobin)因其代謝產(chǎn)物 IN-H8612具有致畸變和細(xì)胞遺傳毒性風(fēng)險(xiǎn)，從2018年11月30日起被歐盟禁用。氟蟲(chóng)腈也因?yàn)楸旧砗痛x物毒性問(wèn)題幾年前被禁用。

登記資料要求中常有代謝產(chǎn)物毒性的內(nèi)容。

農(nóng)藥在環(huán)境中的持久性也是影響其登記能否獲得批準(zhǔn)的重要因素。歐盟對(duì)農(nóng)藥持久性的定義：⑴ 非常持久(vP)：降解半衰期在淡水中＞60 d，在淤泥中＞180 d，旱土壤中＞180 d；⑵ 持久(P): 降解半衰期在淡水中＞40 d，在淤泥中＞120 d，旱土壤中＞120 d；⑶ 非常易于生物濃縮(vB)：生物濃縮系數(shù)(BCF)＞5 000 L/kg；⑷ 可生物濃縮(B)：BCF＞2 000 L/kg。

鑒于此，歐盟不批準(zhǔn)持久性有機(jī)污染物(“POP”)的登記，不批準(zhǔn)具有持久性、生物累積性、毒性(“PBT”)或高持久性、生物累積性物質(zhì)(“vPvB”)的登記。印尼不批準(zhǔn)降解半衰期超過(guò)3個(gè)月的產(chǎn)品登記申請(qǐng)。

長(zhǎng)殘留農(nóng)藥被列入持久性有機(jī)污染物(POP)名單中。

依據(jù)持久性有機(jī)污染物(POPs)斯德哥爾摩公約，因持久性被禁限用的農(nóng)藥：禁用的有艾氏劑、氯丹、開(kāi)蓬、狄氏劑、異狄氏劑、七氯、六氯苯、β-六氯環(huán)己烷、林丹、α-六氯環(huán)己烷、滅蟻靈、五氯苯、五氯酚及其鹽和酯、硫丹原藥及其相關(guān)異構(gòu)體、毒殺芬；限用的是滴滴涕(衛(wèi)生)。

農(nóng)藥登記后，在使用過(guò)程中還可能不斷發(fā)生新問(wèn)題，如使用不當(dāng)或其他原因會(huì)出現(xiàn)殘留(毒)問(wèn)題。這些問(wèn)題也會(huì)影響農(nóng)藥產(chǎn)品的繼續(xù)使用(使用壽命)。如下事例值得引以為戒：⑴ 2017年3月：因歐盟將稻米中的三環(huán)唑MRL從1 mg/kg降低至0.01 mg/kg，導(dǎo)致柬埔寨出口歐盟大米受阻，因此柬埔寨擬停止使用該產(chǎn)品。⑵ 印度稻米出口歐盟和美國(guó)也遭受同樣問(wèn)題。為此陶氏要求歐盟修改三環(huán)唑MRL為1 mg/kg，要求美國(guó)改為3 mg/kg (2014年6月11日獲美國(guó)EPA批準(zhǔn))。三環(huán)唑在歐美均無(wú)登記。⑶ 歐美、巴西、澳大利亞也發(fā)生因柑橘中多菌靈的殘留引起出口被拒的事件。歐盟和美國(guó)均未批準(zhǔn)多菌靈用于柑橘，因此殘留違法。歐盟規(guī)定橙汁中多菌靈MRL為0.2 mg/kg；美國(guó)MRL為0.01 mg/kg；巴西因橙汁遭美拒絕而禁止柑橘樹(shù)使用多菌靈；澳大利亞2010年禁止將多菌靈用于核果、草皮和其他包括柑橘的作物；中國(guó)出口美國(guó)的柑橘罐頭曾遭退貨，國(guó)內(nèi)呼吁禁用之。⑷ 歐盟禁用造成地下水污染的農(nóng)藥(地下水中殘留超過(guò)0.1 mg/kg者，如莠去津)。

7 農(nóng)藥的生態(tài)毒性(保護(hù)蜜蜂)[9-11]

農(nóng)藥的生態(tài)毒性(如對(duì)蜂、鳥(niǎo)、魚(yú)、蠶、蚯蚓等陸地和水生野生生物的毒性)越來(lái)越受重視，尤其是對(duì)對(duì)作物生產(chǎn)具有重要作用的傳粉昆蟲(chóng)如蜜蜂的毒害作用備受關(guān)注。

近幾年歐美等一些發(fā)達(dá)國(guó)家對(duì)新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑的蜜蜂毒性問(wèn)題進(jìn)行了深入研究，普遍認(rèn)為這類(lèi)殺蟲(chóng)劑的某些產(chǎn)品對(duì)蜜蜂具有高危害性，限用和禁用的措施紛紛出臺(tái)。根據(jù)美國(guó)蜜蜂毒性分類(lèi)(表4)可以看出新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑的一些品種確實(shí)屬于極高毒級(jí)別(表 5)。

Mitchell E A D等調(diào)查分析了全球198個(gè)蜜蜂樣品。在75%的樣品中發(fā)現(xiàn)至少1種新煙堿類(lèi)化合物(啶蟲(chóng)脒、噻蟲(chóng)胺、吡蟲(chóng)啉、噻蟲(chóng)啉和噻蟲(chóng)嗪)，45%的樣品中發(fā)現(xiàn)2種或2種以上此類(lèi)化合物，在10%的樣品中發(fā)現(xiàn)4種或5種此類(lèi)化合物。這表明全球范圍內(nèi)蜜蜂的食物遭到新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑污染。新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑和其他農(nóng)藥的共同暴露會(huì)對(duì)傳粉者構(gòu)成危害。需要說(shuō)明的是，檢測(cè)到的濃度低于MRLs [平均值±標(biāo)準(zhǔn)差=(1.8±0.56) μg/g]?？梢?jiàn)這類(lèi)殺蟲(chóng)劑對(duì)蜜蜂污染之普遍。

表4 美國(guó)EPA對(duì)農(nóng)藥的蜜蜂毒性分類(lèi)和標(biāo)簽要求

表5 部分新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑對(duì)蜜蜂的毒性和持久性

美國(guó)部分州禁用了新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑。馬里蘭州州長(zhǎng)Larry Hogan宣布，他將在沒(méi)有其簽字的情況下允許立法(S.B. 198/H.B. 211)生效，從2018年1月1日起禁用含有新煙堿殺蟲(chóng)劑的農(nóng)藥。該州成為美國(guó)第一個(gè)禁用此類(lèi)農(nóng)藥的州。康尼狄格州在一周后緊跟著實(shí)行類(lèi)似禁令。2019年5月美國(guó)EPA禁用了12個(gè)新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑，允許登記證持有公司使用這些產(chǎn)品到2020年。然而2020年1月美國(guó)EPA又宣布作為過(guò)渡措施，這些產(chǎn)品可以繼續(xù)在美國(guó)使用(同時(shí)加強(qiáng)防范措施)。

歐盟禁用了新煙堿殺蟲(chóng)劑。禁用的產(chǎn)品有噻蟲(chóng)胺、吡蟲(chóng)啉和噻蟲(chóng)嗪(在所有室外作物上的使用)。法國(guó)在2018年9月1日起全面禁用新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑，包括啶蟲(chóng)脒、噻蟲(chóng)胺、吡蟲(chóng)啉、噻蟲(chóng)啉、噻蟲(chóng)嗪、烯啶蟲(chóng)胺和呋蟲(chóng)胺7種產(chǎn)品。

2012年加拿大害物防治管理局(PMRA)宣布對(duì)噻蟲(chóng)胺、吡蟲(chóng)啉和噻蟲(chóng)嗪3種殺蟲(chóng)劑對(duì)傳粉昆蟲(chóng)的安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)。評(píng)審結(jié)果和再評(píng)價(jià)決議于2017年年底公布。美加兩國(guó)在此方面繼續(xù)合作。根據(jù)加拿大衛(wèi)生部2020年1月16日的更新，目前這些工作還沒(méi)有結(jié)束。

巴西明確不再允許吡蟲(chóng)啉和噻蟲(chóng)嗪登記申請(qǐng)。印度也不允許登記對(duì)蜜蜂有毒的農(nóng)藥產(chǎn)品。

8 藥效、藥害、作用方式和作用機(jī)理、作用譜和選擇性

藥效高低是影響農(nóng)藥產(chǎn)品市場(chǎng)接受度和使用壽命的決定性因素之一。發(fā)揮藥效控制有害生物是農(nóng)藥產(chǎn)品的根本使命，因此明確產(chǎn)品的藥效和影響藥效的各種因素，并能通過(guò)適當(dāng)?shù)氖┯眉夹g(shù)充分發(fā)揮產(chǎn)品效用是農(nóng)藥產(chǎn)品開(kāi)發(fā)的最終目的。

衡量一個(gè)產(chǎn)品的藥效需要考慮很多方面，與農(nóng)藥的藥效有關(guān)的重要因素包括⑴ 產(chǎn)品的專(zhuān)一性和廣譜性；⑵ 產(chǎn)品對(duì)植物滲透性和內(nèi)吸性；⑶ 殺菌劑的保護(hù)和治療作用；⑷ 殺蟲(chóng)劑的觸殺、胃毒、熏蒸作用；⑸ 除草劑的觸殺和內(nèi)吸傳導(dǎo)性；⑹ 單位面積使用量；⑺ 持效期長(zhǎng)短；⑻ 需要施用的次數(shù)；⑼ 使用方式和方法；⑽ 劑型之優(yōu)劣等。

農(nóng)藥藥害是指農(nóng)藥對(duì)作物造成暫時(shí)和長(zhǎng)期傷害的能力。無(wú)論是殺蟲(chóng)劑、殺菌劑和除草劑都可能對(duì)作物造成不同程度的藥害。因此在衡量農(nóng)藥產(chǎn)品藥效的同時(shí)也要衡量其可能造成的藥害。有些產(chǎn)品藥效顯著，藥害也同樣嚴(yán)重，其登記和使用必然受到影響。

為了擴(kuò)大某些除草劑的適用范圍，不得不使用安全劑。例如解草酮(benoxacor)作為氯代酰胺類(lèi)除草劑的安全劑，在正常和不利環(huán)境條件下，能增加玉米對(duì)異丙甲草胺的耐藥性。除草劑最易產(chǎn)生藥害。了解除草劑的選擇性(滅生性除草劑、選擇性除草劑)有利于避免藥害。除草劑的吸收和傳導(dǎo)特性需要特別關(guān)注，它影響藥效、藥害和使用方法。除草劑對(duì)下茬敏感作物的藥害不容忽視(莠去津?qū)π←?、大?。

一般殺蟲(chóng)劑和殺菌劑使用不當(dāng)也會(huì)產(chǎn)生藥害，或者本身對(duì)某些敏感作物易產(chǎn)生藥害(如高粱對(duì)敵百蟲(chóng)敏感)。

建議農(nóng)藥混合使用之前，要進(jìn)行相容性試驗(yàn)，包括物理相容性和藥害評(píng)價(jià)。

影響藥害的因素，除農(nóng)藥化合物本身特性之外，還需要考慮助劑，劑型，使用方式，使用時(shí)期，劑量，環(huán)境條件如溫度、濕度和光照等因素的影響。

多數(shù)國(guó)家要求在藥效試驗(yàn)的同時(shí)進(jìn)行藥害觀察，并提供藥害資料供登記評(píng)審。

農(nóng)藥作用方式(mode of action)和作用機(jī)制(mechanism of pesticide action)原本是兩個(gè)不同的概念。但是現(xiàn)在多被視為等同，對(duì)這兩個(gè)概念不加區(qū)分。而且作用方式一詞使用更加廣泛。如殺菌劑的作用方式有保護(hù)性、治療性或兼而有之；殺蟲(chóng)劑作用方式有觸殺、胃毒、熏蒸等；而除草劑作用方式包括觸殺、內(nèi)吸等。而作用機(jī)制多指農(nóng)藥作用于靶標(biāo)生物所引起的深層的生化和生理變化(作用位點(diǎn)及其變化)。

殺蟲(chóng)劑(包括殺螨劑)、殺菌劑和除草劑抗性行動(dòng)委員會(huì)(即IRAC、FRAC和HRAC)分別對(duì)這幾類(lèi)農(nóng)藥作用方式進(jìn)行了分組。這里的作用方式就是混合使用作用方式和作用機(jī)制而不加區(qū)分。因此，作用機(jī)制一詞逐漸被作用方式所取代。

農(nóng)藥的作用譜和選擇性也是影響農(nóng)藥使用和市場(chǎng)價(jià)值的重要因素。作用譜指一種農(nóng)藥活性成分能夠殺死或控制的有害生物的種類(lèi)。如除草劑可以殺死多種雜草，有的僅對(duì)禾本科雜草有效，有的僅對(duì)闊葉雜草有效，有的則對(duì)兩者都有效。

化學(xué)殺蟲(chóng)劑和殺菌劑往往對(duì)多種害蟲(chóng)或病原菌有效，但是有效程度和防治譜多寡不同。但是一些生物農(nóng)藥如蘇云金桿菌、白僵菌和綠僵菌等則具有高度的專(zhuān)一性。

農(nóng)藥的選擇性多是指農(nóng)藥在靶標(biāo)生物和非靶標(biāo)生物之間的作用差異。有時(shí)也用于描述某種農(nóng)藥對(duì)不同靶生物之間的作用差異。

選擇性強(qiáng)的農(nóng)藥如某些殺蟲(chóng)劑不會(huì)影響有益昆蟲(chóng)的安全，因此容易被接受。 選擇性差的所謂廣譜的殺蟲(chóng)劑則會(huì)殺死有益昆蟲(chóng)如天敵昆蟲(chóng)等。農(nóng)藥的選擇性有利有弊，如何科學(xué)利用是產(chǎn)品開(kāi)發(fā)必須考慮的。比如前面提到的新煙堿類(lèi)殺蟲(chóng)劑，因?yàn)閷?duì)蜜蜂高毒備受詬病。有些品種就可以通過(guò)改變使用方式(如種子處理)來(lái)盡量避免或減輕對(duì)蜜蜂的傷害。

9 抗性發(fā)展趨勢(shì)和預(yù)防措施[12,13]

有害生物會(huì)慢慢對(duì)農(nóng)藥產(chǎn)生抗性，這是不可避免的事實(shí)。因此，跨國(guó)公司在開(kāi)發(fā)上市新化合物的同時(shí)就準(zhǔn)備好了延緩或預(yù)防抗性的措施，如與其他不同作用方式的產(chǎn)品混合使用或輪換使用，規(guī)定一個(gè)生長(zhǎng)季最多使用次數(shù)等。澳大利亞、美國(guó)等農(nóng)藥主管部門(mén)要求在標(biāo)簽上標(biāo)明抗性預(yù)防措施。

前述抗性行動(dòng)委員會(huì)的作用方式分類(lèi)對(duì)指導(dǎo)農(nóng)藥使用，延緩抗性產(chǎn)生具有重要意義。

在農(nóng)藥抗性產(chǎn)生的生態(tài)條件中，環(huán)境因素和生物因素之間的相互作用是永恒的。農(nóng)藥抗性發(fā)展的因素主要有⑴ 生物因素：有害生物的生命周期；種群繁殖速率；有害生物的遺傳學(xué)特性。⑵ 行為因素(害蟲(chóng))：拒食、躲避、隱藏在葉面下等。⑶ 操作因素：即管理有害生物種群的人為活動(dòng)(農(nóng)藥使用劑量、次數(shù)和方法等)，這些活動(dòng)與前面的因素相結(jié)合?？刂七@些操作因素可以改變選擇壓力，并對(duì)抗性管理十分重要。多次連續(xù)使用易產(chǎn)生抗性，低劑量連續(xù)使用易誘導(dǎo)產(chǎn)生抗性。⑷ 農(nóng)藥本身的特點(diǎn)：?jiǎn)我蛔饔梦稽c(diǎn)的農(nóng)藥容易出現(xiàn)抗性，多作用位點(diǎn)農(nóng)藥不易產(chǎn)生抗性(如多位點(diǎn)保護(hù)性殺菌劑代森錳鋅等)。

殺蟲(chóng)劑、殺菌劑和除草劑抗性機(jī)理研究是制定克服抗性措施的基礎(chǔ)。目前的研究已有很多，基本明確了殺蟲(chóng)劑、殺菌劑和除草劑的一般抗性機(jī)理(表6)。

目前研究和實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，最容易產(chǎn)生抗性的殺菌劑類(lèi)別主要包括⑴ 苯并咪唑類(lèi)(包括多菌靈、甲基硫菌靈、噻菌靈、苯菌靈)；⑵ 苯基酰胺類(lèi)(包括甲霜靈、惡霜靈)；⑶ 甲氧基丙烯酸酯類(lèi)(包括嘧菌酯、醚菌酯、吡唑嘧菌酯、肟菌酯、噁唑菌酮等)；⑷ 抗生素類(lèi)(包括硫酸鏈霉素、井岡霉素、春雷霉素等)。

表6 農(nóng)藥抗性機(jī)理

中等抗性風(fēng)險(xiǎn)的藥劑類(lèi)別主要包括⑴ 甾醇生物合成抑制劑類(lèi)(例如三唑酮、烯唑醇、戊唑醇、苯醚甲環(huán)唑、丙環(huán)唑、氟硅唑、咪鮮胺、十三嗎啉等)；⑵ 腐霉利、異菌脲、乙烯菌核利、嘧霉胺、嘧菌環(huán)胺、霜脲氰、烯酰嗎啉等。

植保國(guó)際澳大利亞將除草劑抗性風(fēng)險(xiǎn)分為兩類(lèi)，HRAC中A組和B組除草劑屬于高抗風(fēng)險(xiǎn)除草劑，而C, D, F, G, H I, J, K, L, M, N, Q和Z組除草劑都是中等抗性風(fēng)險(xiǎn)除草劑。

不同類(lèi)別除草劑的抗性風(fēng)險(xiǎn)見(jiàn)表7。

欲詳細(xì)了解各類(lèi)農(nóng)藥的抗性風(fēng)險(xiǎn)，可參考抗性行動(dòng)委員會(huì)的抗性風(fēng)險(xiǎn)分類(lèi)。

10 農(nóng)藥登記審批標(biāo)準(zhǔn)[14-16]

10.1 歐盟原藥審批標(biāo)準(zhǔn)(Regulation (EC) No 1107/2009)

歐盟原藥審批健康標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 應(yīng)建立每日允許攝入量(ADI)、可接受的操作暴露水平(AOEL)、急性參考劑量(ARfD)、安全系數(shù)應(yīng)在100以上，如果有特別的如發(fā)育神經(jīng)毒性或免疫作用，應(yīng)考慮擴(kuò)大安全系數(shù)；⑵ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑根據(jù)更高級(jí)遺傳毒性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估不屬于 1-2級(jí)誘變物質(zhì)；⑶活性物質(zhì)、安全劑、增效劑根據(jù)致癌試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估不屬于1-2級(jí)致癌物；⑷ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑根據(jù)生殖毒性試驗(yàn)結(jié)果評(píng)估不屬于1-2級(jí)生殖毒性物質(zhì)；⑸ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑根據(jù)相關(guān)數(shù)據(jù)信息評(píng)估不可能導(dǎo)致人類(lèi)不良反應(yīng)的內(nèi)分泌干擾性。

表7 常見(jiàn)除草劑產(chǎn)品的抗性風(fēng)險(xiǎn)

歐盟原藥審批環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)和生態(tài)毒理標(biāo)準(zhǔn)：⑴ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑屬于持久性有機(jī)污染物(POPs，即持久、生物富集、長(zhǎng)距離環(huán)境輸送)的化合物不得批準(zhǔn)；⑵ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑被認(rèn)為是 PBT(持久、生物富集和有毒)的化合物不得批準(zhǔn)；⑶ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑的生態(tài)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)結(jié)果可被接受的才能被批準(zhǔn)；⑷ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑對(duì)非靶生物無(wú)內(nèi)分泌干擾作用；⑸ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑對(duì)蜜蜂不得有不可接受的危害；⑹ 活性物質(zhì)、安全劑、增效劑在地下水中的殘留量可被接受。

2020年4月17日，歐盟向WTO發(fā)布否決代森錳鋅和溴苯腈原藥續(xù)展的通報(bào)。被否決的根據(jù)就是原藥審批標(biāo)準(zhǔn)[14]。

代森錳鋅被禁用的理由是⑴ 根據(jù)化學(xué)品分類(lèi)、標(biāo)簽和包裝(CLP)標(biāo)準(zhǔn)，代森錳鋅被列為生殖毒性1B類(lèi)別；⑵ 在番茄、馬鈴薯、谷物和葡萄上施用的非膳食暴露值高于參考值；⑶ 研究表明，代森錳鋅具有內(nèi)分泌干擾特性。

溴苯腈被禁用的理由是⑴ 同行評(píng)議過(guò)程中，溴苯腈的危害分類(lèi)由生殖毒性 2類(lèi)修改為生殖毒性1B；⑵ 對(duì)代表性用途的評(píng)估不能排除對(duì)兒童的風(fēng)險(xiǎn)；⑶ 對(duì)野生哺乳動(dòng)物存在較高的膳食暴露風(fēng)險(xiǎn)；⑷ 由于缺乏相關(guān)數(shù)據(jù)，消費(fèi)者風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估和水生生物風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估無(wú)法完成。

10.2 歐盟制劑審批標(biāo)準(zhǔn)(Regulation (EC) No 1107/2009 )

符合以下標(biāo)準(zhǔn)的制劑產(chǎn)品才被批準(zhǔn)登記：⑴ 以Regulation (EC) No. 1107/2009之附錄I中獲得批準(zhǔn)的原藥作為有效成分；⑵ 確認(rèn)產(chǎn)品(制劑)的良好藥效；⑶ 對(duì)作物或其產(chǎn)品無(wú)不良影響；⑷ 對(duì)脊椎動(dòng)物不會(huì)產(chǎn)生痛苦，并無(wú)需采取必要的處置；⑸ 對(duì)人或動(dòng)物健康不會(huì)直接或間接產(chǎn)生不良影響；⑹ 對(duì)地下水無(wú)不良影響；⑺ 對(duì)環(huán)境無(wú)不良影響(包括消長(zhǎng)和分布，特別包括對(duì)飲用水和地下水的污染，及有關(guān)對(duì)非標(biāo)生物的影響)。

11 農(nóng)藥被淘汰的標(biāo)準(zhǔn)

隨著人們對(duì)農(nóng)藥安全性的要求日益提高，農(nóng)藥禁用和限用的事情時(shí)常發(fā)生。因此，了解農(nóng)藥被禁用或限用的原因?qū)τ陬A(yù)測(cè)產(chǎn)品的未來(lái)壽命也很重要。

11.1 2016年歐盟農(nóng)藥黑名單[17]

歐洲綠色和平組織的Lar Neumeister于2016年發(fā)表了歐盟農(nóng)藥黑名單。通過(guò)一個(gè)集合多種因子(包括對(duì)哺乳動(dòng)物的毒性、環(huán)境毒性和環(huán)境歸宿)的加權(quán)積分系統(tǒng)對(duì)500種農(nóng)藥有效成分進(jìn)行了積分，其中209種農(nóng)藥活性成分被列入黑名單，占?xì)W盟所有授權(quán)農(nóng)藥的40%左右(表8)。在這些農(nóng)藥中，173種農(nóng)藥至少具有1個(gè)類(lèi)別的高毒性，它們符合黑名單截止標(biāo)準(zhǔn)條件。在這173個(gè)農(nóng)藥中，35個(gè)活性成分符合至少1個(gè)健康截止標(biāo)準(zhǔn)，62活性成分至少符合選定的6個(gè)環(huán)境標(biāo)準(zhǔn)中的2個(gè)，還有76個(gè)活性成分符合衛(wèi)生和環(huán)境截止標(biāo)準(zhǔn)。這173個(gè)活性成分再加上積分較高的36個(gè)活性物質(zhì)正好是總數(shù)209個(gè)被列入黑名單的活性成分。

表8 影響農(nóng)藥積分的各種因子

續(xù)表8

其中 36個(gè)獲得最高積分的農(nóng)藥化合物列入表9。這36個(gè)有效成分可能最容易遭到淘汰。

表9 具有最高積分的36種農(nóng)藥有效成分名單

11.2 歐盟農(nóng)藥替代標(biāo)準(zhǔn)

歐盟農(nóng)藥新法規(guī) Regulation(EC)No. 1107/2009附錄Ⅱ第4部分中列出7個(gè)替代標(biāo)準(zhǔn)，只要一個(gè)有效成分符合這7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)中的1個(gè)，則會(huì)被列入“替代產(chǎn)品名錄”。這7個(gè)標(biāo)準(zhǔn)為⑴ 在有效成分、使用分類(lèi)的群組中，該有效成分的 ADI、ARfD或 AOEL顯著低于多數(shù)已批準(zhǔn)的有效成分；⑵ 滿足被視為PBT(持久性、生物富集和毒性)物質(zhì)標(biāo)準(zhǔn)中的2個(gè)(例如持久和生物富集或生物富集和有毒等)；⑶ 綜合考慮有效成分的內(nèi)在負(fù)面影響特性(如發(fā)育神經(jīng)毒性或免疫毒性等)，以及使用和接觸方式等，仍然可能引起擔(dān)憂，例如對(duì)地下水存在很高的潛在風(fēng)險(xiǎn)，甚至需要非常嚴(yán)格的風(fēng)險(xiǎn)管理措施(例如采用廣泛的個(gè)人防護(hù)設(shè)備或需要充分大的緩沖區(qū))；⑷ 含有顯著比例的非活性異構(gòu)體；⑸ 按照(EC) No.1272/2008條款的規(guī)定，其被劃分為或?qū)⒈粍澐譃橹掳┪镱?lèi)別1A或1B (如果該有效成分根據(jù)1107/2009法規(guī)附錄Ⅱ 3.6.3部分的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有被排除)；⑹ 按照(EC) No.1272/2008條款的規(guī)定，其被劃分為或?qū)⒈粍澐譃樯扯拘灶?lèi)別1A 或 1B (如果該物質(zhì)根據(jù) 1107/2009法規(guī)附錄Ⅱ3.6.4部分的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有被排除)；⑺ 假如根據(jù)歐盟或其他國(guó)際同意的試驗(yàn)準(zhǔn)則的評(píng)估資料，或由官方評(píng)估的其他可以得到的資料或信息，該物質(zhì)被認(rèn)為具有干擾內(nèi)分泌的特性，從而可能對(duì)人類(lèi)產(chǎn)生不利影響(如果該物質(zhì)根據(jù)1107/2009法規(guī)附錄Ⅱ 3.6.5部分的標(biāo)準(zhǔn)沒(méi)有被排除)。

2015年歐盟列出了可替代農(nóng)藥名單，包括77個(gè)農(nóng)藥化合物，其中包括一些熱點(diǎn)或大宗產(chǎn)品如環(huán)丙唑醇、苯醚甲環(huán)唑、氟環(huán)唑、草銨膦、高效氯氟氰菊酯、煙嘧磺隆和噻蟲(chóng)啉等。這就意味著，一旦有了可替代這些產(chǎn)品的更好的產(chǎn)品，則將撤銷(xiāo)這些產(chǎn)品的使用。需要注意的是，目前已被列入替代名單草案中并不表示立即被禁用或限用。這一點(diǎn)不同于有效成分續(xù)展被否決的情形。

近年來(lái)，世界各地農(nóng)藥禁限用時(shí)有發(fā)生，如2020年土耳其先后2次公告禁用甲基毒死蜱、百菌清、聯(lián)苯菊酯等25種農(nóng)藥。印度也擬禁用27種農(nóng)藥品種，而且羅列了各個(gè)農(nóng)藥品種被禁用的原因(表10)[18]。雖然反對(duì)聲一片，但受影響最大的公司聯(lián)磷(UPL)的股價(jià)還是應(yīng)聲而跌。歐盟和其他國(guó)家的某些農(nóng)藥品種的禁用信息也不斷出現(xiàn)。禁限用的原因不外乎上述影響農(nóng)藥使用價(jià)值和壽命的各種因素，印度禁用27種農(nóng)藥的原因(表10)充分說(shuō)明了。

表10 印度擬禁用27種農(nóng)藥及禁用的原因(此處僅列出最重要的原因)

續(xù)表10

續(xù)表10

總之，農(nóng)藥產(chǎn)品從研發(fā)到使用的各個(gè)環(huán)節(jié)都可能發(fā)生影響產(chǎn)品壽命的事件，對(duì)這些事先做好充分研究和調(diào)查，做到胸中有數(shù)，才能主動(dòng)把握產(chǎn)品命運(yùn)，提高隨時(shí)應(yīng)付突發(fā)事件的能力。