甲潑尼龍聯(lián)合孟魯司特鈉治療難治性支原體肺炎患兒的臨床效果及對炎性因子、免疫功能的影響

付強(qiáng)

肺炎支原體肺炎(MPP)是兒童社區(qū)獲得性肺炎中的常見類型，占因肺炎住院兒童人數(shù)的10%～40%，嚴(yán)重威脅兒童的健康[1]。部分MPP患兒經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物正規(guī)治療7 d及以上，仍持續(xù)發(fā)熱，臨床癥狀及肺部影像學(xué)表現(xiàn)加重，甚至出現(xiàn)肺外多組織器官損害，臨床考慮為難治性肺炎支原體肺炎(RMPP)[2]。近年來，兒童及青少年中RMPP發(fā)病率明顯升高。RMPP發(fā)病機(jī)制尚未完全闡明，目前認(rèn)為可能與對大環(huán)內(nèi)酯類抗生素耐藥、炎性因子損傷、免疫功能紊亂、混合感染等多因素有關(guān)[3]。研究證實，RMPP患兒存在免疫功能紊亂導(dǎo)致過度的炎性因子釋放，進(jìn)而對靶細(xì)胞造成直接損傷[4]。糖皮質(zhì)激素除具有強(qiáng)大的抗炎作用外還可通過抑制過度免疫反應(yīng)，從而減少肺損傷，在RMMP治療中的有效性已得到證實。白三烯受體拮抗劑可選擇性抑制氣道平滑肌中白三烯的活性，阻斷炎性細(xì)胞聚集及炎性因子釋放，減輕氣道炎性反應(yīng)[5]。本研究采用甲潑尼龍聯(lián)合孟魯司特治療RMMP患兒，觀察其臨床效果及對患兒炎性因子、免疫功能的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年1月-2019年10月宜賓市第一人民醫(yī)院兒科收治的RMPP患兒80例為研究對象，采用隨機(jī)數(shù)字表法分為觀察組和對照組，各40例。觀察組男23例，女17例，年齡2～12(6.82±1.82)歲；對照組男24例，女16例，年齡3～11(6.47±1.63)歲。2組患兒一般資料比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審核通過，患兒監(jiān)護(hù)人知情同意并簽署知情同意書。

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)患兒均符合《兒童肺炎支原體肺炎診治專家共識(2015年版)》[6]中RMPP相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)已經(jīng)應(yīng)用環(huán)內(nèi)酯類抗生素治療1周及以上，發(fā)熱、咳嗽、呼吸困難等臨床癥狀無好轉(zhuǎn)甚至加重，X線胸片或胸部CT無好轉(zhuǎn)或呈進(jìn)展趨勢，合并肺外并發(fā)癥或出現(xiàn)胸腔積液、壞死性肺炎及肺膿腫。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并支氣管哮喘、支氣管肺發(fā)育不良、先天性心臟病、營養(yǎng)不良等基礎(chǔ)疾病患兒；(2)合并結(jié)核感染患兒；(3)近期有使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑類藥物治療患兒；(4)對本研究所使用藥物有過敏史或過敏反應(yīng)患兒。

1.3 治療方法 對照組除根據(jù)病情予以吸氧、退熱、保護(hù)臟器功能，對癥支持治療外，予以注射用阿奇霉素(浙江亞太藥業(yè)股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20063284)10 mg/kg靜脈滴注，每天1次，連用5 d，停4 d后改為阿奇霉素分散片(南京易亨制藥有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H20093302)10 mg/kg口服，每天1次，連用3 d，停4 d，重復(fù)治療3個周期。同時予以注射用頭孢曲松鈉[石藥集團(tuán)中諾藥業(yè)(石家莊)有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字H13022881]每次20 mg/kg靜脈滴注，6 h 1次。觀察組在對照組基礎(chǔ)上加用注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉(輝瑞制藥比利時公司生產(chǎn)，注冊證號JX20000424)每次1 mg/kg靜脈滴注，每天2次，連用3～5 d；加用孟魯司特咀嚼片(Merck Sharp&Dohme Ltd.生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字J20130053)口服，2～5歲患兒服用4 mg，≥6歲服用5 mg，每晚1次睡前嚼服，連續(xù)用藥2周。

1.4 觀察指標(biāo) (1)記錄2組患兒臨床癥狀改善時間，包括：咳嗽消失時間、熱退時間、啰音消失時間、胸片恢復(fù)時間；(2)采用ELISA雙抗體夾心法檢測2組患兒治療前及治療結(jié)束時炎性因子水平，包括血清白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、C反應(yīng)蛋白(CRP)；(3)采用流式細(xì)胞儀檢測2組患兒治療前及治療結(jié)束時細(xì)胞免疫功能指標(biāo)，包括CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+。

2 結(jié) 果

2.1 臨床癥狀改善時間比較 治療后，觀察組咳嗽消失時間、熱退時間、啰音消失時間、胸片恢復(fù)時間均短于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組患者臨床癥狀改善時間比較

2.2 炎性因子水平比較 治療前，2組IL-6、TNF-α、CRP水平比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3周后，2組IL-6、TNF-α、CRP水平均低于同組治療前(P<0.01)，且觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平低于對照組(P<0.01)。見表2。

表2 2組患者治療前后炎性因子水平比較

2.2 免疫功能指標(biāo)比較 治療前，2組CD3+、CD4+、CD8+和CD4+/CD8+值比較，差異無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)；治療3周后，2組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值均高于同組治療前，CD8+低于治療前(P<0.05或P<0.01)，且觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值高于對照組，CD8+低于對照組(P均<0.01)。見表3。

表3 2組患者治療前后免疫功能指標(biāo)比較

3 討 論

肺炎支原體(MP)是最小的原核致病微生物，是造成兒童急性呼吸道感染的重要病原體。MP的致病機(jī)制尚未闡明，目前認(rèn)為MP致病的主要因素包括：對宿主呼吸道黏膜黏附并造成細(xì)胞氧化和毒性損傷及機(jī)體免疫應(yīng)答紊亂[7]。大環(huán)內(nèi)酯類抗生素是目前治療兒童MPP的首選抗菌藥物。但部分患兒經(jīng)大環(huán)內(nèi)酯類抗生素正規(guī)治療7 d及以上無效甚至病情進(jìn)行性加重，發(fā)展為RMPP。RMPP患兒病情較重，病情進(jìn)展迅速，除可出現(xiàn)胸腔積液、肺膿腫甚至壞死性肺炎等肺部并發(fā)癥引發(fā)呼吸衰竭、急性呼吸窘迫綜合征外，也可累及其他系統(tǒng)，引起多器官功能障礙，甚至導(dǎo)致患兒死亡。因此，尋找更有效的治療RMPP的方法一直是兒科醫(yī)師關(guān)注的課題。

甲潑尼龍為中效糖皮質(zhì)激素，抗炎作用強(qiáng)，鈉潴留作用較弱，可與糖皮質(zhì)激素受體結(jié)合，并啟動基因組機(jī)制，促進(jìn)抗炎蛋白表達(dá)，發(fā)揮強(qiáng)大的抗炎作用[8]。甲潑尼龍在肺組織中的濃度較高，可減輕氣管黏膜和肺泡水腫，減少呼吸道黏液分泌，擴(kuò)張氣道，改善肺的通氣換氣功能。研究表明，甲潑尼龍具有免疫調(diào)節(jié)作用，抑制細(xì)胞因子和炎性介質(zhì)的釋放，抑制過度的免疫反應(yīng)，減輕機(jī)體免疫損傷[9]。榮杰鑫等[10]進(jìn)行Meta分析表明，在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用甲潑尼龍治療兒童RMPP療效顯著，且安全性較高。MP是一種特異性抗原，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性IgE與肥大細(xì)胞、嗜酸粒細(xì)胞表面的IgE受體結(jié)合，使其致敏并釋放大量組胺、白三烯等炎性介質(zhì)。孟魯司特是一種非類固醇類抗炎藥，可特異性抑制氣道中的半胱氨酰白三烯受體，阻斷白三烯與其結(jié)合，抑制其誘導(dǎo)的速發(fā)及遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)，減少炎性介質(zhì)釋放，控制氣管痙攣及喘息發(fā)作。黃勝峰等[11]研究表明，孟魯司特鈉聯(lián)合甲潑尼龍可有效抑制MMP的炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)外周血淋巴細(xì)胞亞群Th1、Th2、Th17、Treg細(xì)胞水平。本研究結(jié)果表明，治療后，觀察組咳嗽消失時間、熱退時間、啰音消失時間、胸片恢復(fù)時間均短于對照組；觀察組IL-6、TNF-α、CRP水平低于對照組；觀察組CD3+、CD4+和CD4+/CD8+值高于對照組，CD8+低于對照組。提示，RMPP患兒予以甲潑尼龍聯(lián)合孟魯司特治療可快速緩解臨床癥狀，減輕炎性反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫功能。但本研究樣本量較小，其安全性及有效性還需多中心、大樣本的研究證實。