磁共振彌散信號強(qiáng)度對結(jié)腸腺癌肝臟轉(zhuǎn)移的化療早期療效評價的價值＊

四川省腫瘤醫(yī)院·研究所/四川省癌癥防治中心/電子科技大學(xué)醫(yī)學(xué)院影像診斷部(四川 成都 610041)

王曉東 周 鵬 任 靜 許國輝 劉圓圓*

實(shí)體腫瘤反應(yīng)評價(response evaluation criteria in solid tumors，RECIST)是目前廣泛應(yīng)用于臨床、判斷腫瘤化療療效的標(biāo)準(zhǔn)[1]，主要通過觀察化療前后腫瘤大小的改變作為評價療效的依據(jù)，但腫瘤大小的改變發(fā)生較緩慢。鑒于此，能早期、敏感地反映腫瘤對治療反應(yīng)的檢查方法，是臨床腫瘤治療工作中所迫切需要的，且根據(jù)臨床實(shí)際應(yīng)用及倫理道德要求，所用的檢查方法還應(yīng)滿足無創(chuàng)傷或創(chuàng)傷小，可重復(fù)性高。磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion-weighted imaging，DWI)可以敏感檢測組織中水分子的彌散運(yùn)動信息，間接反映組織的微觀結(jié)構(gòu)，且無需使用造影劑。以往很多研究通過表觀彌散系數(shù)值(apparent diffusion coefficient， ADC)來進(jìn)行肝內(nèi)病灶的定性診斷[2]及肝內(nèi)病灶療效的預(yù)測及早期監(jiān)測[3]，但ADC圖偽影較重，當(dāng)肝內(nèi)惡性病灶較小時，其在ADC圖上呈低信號，不易與鄰近肝實(shí)質(zhì)區(qū)分。對肝臟病灶彌散信號強(qiáng)度變化，國內(nèi)外研究多局限于主觀評估，有研究發(fā)現(xiàn)通過彌散信號強(qiáng)度定量指標(biāo)對比噪聲比(contrast-to-noise ratio，CNR)可以實(shí)現(xiàn)肝內(nèi)良惡性腫瘤的鑒別[4]。本研究通過觀察1組結(jié)腸腺癌肝臟轉(zhuǎn)移瘤化療前后的病灶信號噪聲比(signal-to-noise ratio，SNR)、病灶-肝臟對比噪聲比(CNR)及相應(yīng)的變化趨勢，探討DWI上述定量指標(biāo)早期評價肝臟轉(zhuǎn)移瘤化療療效的效能。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集因結(jié)腸腺癌肝臟轉(zhuǎn)移瘤來我院行化療的患者27例，在患者知情同意的情況下采取以下隨訪措施：化療前2～3d、化療后14d及化療后2個月共行三次上腹部MRI掃描。男性12例，女性15例，年齡為27～78歲，中位年齡51.3歲。

排除標(biāo)準(zhǔn)：患者既往進(jìn)行過化學(xué)藥物治療或介入治療；肝實(shí)質(zhì)內(nèi)彌漫分布結(jié)節(jié)；肝實(shí)質(zhì)彌漫纖維化；肝內(nèi)最大病灶直徑＜1cm。

1.2 檢查方法 采用Siemens Magmentom TrioTim 3.0T超導(dǎo)型磁共振掃描儀，體部相控陣列線圈。掃描前進(jìn)行屏氣訓(xùn)練，吸氣末屏氣，屏氣時間約14～18s。掃描范圍從膈頂至雙腎下極，包括全肝。DWI采用EPI序列，選取3個擴(kuò)散系數(shù)(b值分別為0、50、600s/mm2)，掃描參數(shù)如下：TR1200ms，TE73ms，層厚5mm，層間距1mm，F(xiàn)OV 393mm，矩陣115×192，翻轉(zhuǎn)角90°，激勵次數(shù)3。所有掃描序列均在屏氣狀態(tài)下完成。數(shù)據(jù)處理及圖像分析采用Siemens SyngoMMWP 工作站。

1.3 圖像分析

1.3.1 數(shù)據(jù)測量 病灶信號強(qiáng)度：在b=600s/mm2圖像，在病灶的最大層面測量病灶信號強(qiáng)度(signal intensity，SI)。感興趣區(qū)域(region of interesting，ROI)面積約0.36cm2，像素18。對于較大的病灶，在病灶的上、下、左、右四個區(qū)域取4個ROI并將測得的SI取平均值；對于較小的病灶連續(xù)測量4次取平均值。測量時盡量避開肉眼可見壞死區(qū)域。

肝臟信號強(qiáng)度：在病灶信號強(qiáng)度測量層面，測量病灶周圍1cm(上、下、左、右四個區(qū)域)正常肝實(shí)質(zhì)SI取平均值。測量時盡量避開血管及膽管。噪聲：在病灶信號強(qiáng)度測量層面腹壁左前方測量噪聲標(biāo)準(zhǔn)差兩次取平均值。病灶大?。涸赽=50s/mm2圖像上，測量病灶病灶最大層面的最大長徑。兩個或多個病灶融合則測量融合后病灶的最大長徑。

1.3.2 觀察指標(biāo) 信號噪聲比SNR病灶=SI病灶/SDnoise；對比噪聲比CNR=(SI病灶-SI肝臟)/SDnoise；SNR變化率=(SNRday14-SNRpre)/SNRpre；CNR變化率=(CNRday14-CNRpre)/ CNRpre；腫瘤大小變化率：(amon2-apre)/ apre。

上述公式中，SI病灶、SI肝臟分別表示病灶及正常肝臟實(shí)質(zhì)的信號強(qiáng)度；SDnoise指背景噪聲信號強(qiáng)度的標(biāo)準(zhǔn)差；SNRpre、SNRday14分別表示化療前及化療后14天病灶SNR；CNRpre、CNRday14分別表示化療前及化療后14d病灶CNR；apre、amon2分別表示化療前及化療后2個月靶病灶最大長徑之和。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS 17.0軟件包進(jìn)行數(shù)據(jù)處理，采用配對設(shè)計(jì)秩和檢驗(yàn)分析肝臟轉(zhuǎn)移瘤治療前、治療后14d的SNR、CNR的差異；使用成組設(shè)計(jì)秩和檢驗(yàn)分析治療有效組、無效組SNR、CNR之間的差異；用ROC曲線得到預(yù)測轉(zhuǎn)移瘤化療是否有效的臨界值。

2 結(jié) 果

2.1 肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效的臨床評價 本研究中，化療后完成隨訪27例，共72個目標(biāo)轉(zhuǎn)移灶(病灶最大層面長徑＞1cm)。根據(jù)RECIST評價標(biāo)準(zhǔn)，至化療2月時，其中6例因病灶增大或出現(xiàn)新病灶臨床評價為PD，共17個目標(biāo)轉(zhuǎn)移灶； 4例評價為PR，17例評價為SD。

2.2 有效組與無效組化療前后肝轉(zhuǎn)移瘤信號強(qiáng)度的組間比較 由表1可知，治療有效組與無效組化療前病灶的SNR組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但CNR組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.019)；化療后14d，除了無效組的CNR略有升高，有效組的SNR及CNR、無效組SNR均呈降低趨勢，但化療后SNR、CNR的組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

應(yīng)用受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic，ROC)分析顯示當(dāng)b=600s/mm2、CNR45.6為閾值時，其預(yù)測化療有效的靈敏度為89%、特異度為53%，曲線下面積0.71，P=0.009(圖1)。

表1 有效組與無效組化療前、后肝轉(zhuǎn)移瘤SNR及CNR(b=600 s/mm2 )的組間比較

圖1 化療前CNR預(yù)測化療有效與無效的ROC曲線

2.3 有效組與無效組肝轉(zhuǎn)移瘤化療前后的自身對照及相應(yīng)變化率的組間比較 對于治療有效組，化療后14d與化療前對比，病灶的SNR及CNR均有降低，且差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；無效組化療前后病灶SNR及CNR的差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(表2)進(jìn)一步計(jì)算有效組及無效組肝轉(zhuǎn)移瘤SNR及CNR化療前后的變化率，并進(jìn)行組間比較，發(fā)現(xiàn)組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

表2 有效組及無效組肝轉(zhuǎn)移瘤SNR、CNR的化療前后自身對照

3 討 論

3.1 磁共振DWI的原理及本研究中b值選擇 DWI序列基于Stejskal 和 Tanner[5]提出來的模式，即在自旋回波T2加權(quán)序列180°脈沖前后加上一對對稱彌散敏感梯度脈沖。彌散低的水分子，在第一個梯度脈沖所致的質(zhì)子自旋去相位會被第二個梯度脈沖再聚焦，信號不降低；而對于彌散強(qiáng)的水分子，第一個梯度脈沖所致的質(zhì)子自旋去相位離開了原來的位置，不能被第二個梯度脈沖再聚焦，信號降低。彌散加權(quán)的程度由彌散梯度因子(b值)決定，把敏感磁場的振幅、持續(xù)時間和兩個反相位梯度場的間隔時間考慮在內(nèi)，單位為s/mm2[6]。

本研究中，在b=50s/mm2圖像進(jìn)行病灶大小測量，在b=600s/mm2圖像進(jìn)行病灶信號強(qiáng)度定量測量。原因?yàn)榈蚥值(50～100s/mm2)時，圖像質(zhì)量最好、病灶檢出率最高[7]。隨著b值增加，灌注對彌散運(yùn)動的影響減弱，當(dāng)b＞500s/mm2時基本消除灌注效應(yīng)的影響[8]。但在高b值(500～1000s/mm2)時，隨b值增加，圖像變形增加，產(chǎn)生偽影增加[9]。所以選擇b=600s/mm2，既實(shí)現(xiàn)了較高的圖像質(zhì)量，也保證圖像失真最小。

3.2 化療前病灶信號強(qiáng)度預(yù)測肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效的價值及可能原因分析 本研究結(jié)果表明，在化療前有效組SNR、CNR較無效組高，分析原因如下：DWI的信號強(qiáng)度能反映腫瘤的微觀結(jié)構(gòu)，客觀反映腫瘤細(xì)胞處于活性、壞死或損傷的狀態(tài)[10]，有效組病灶化療前SNR、CNR值較大，意味著微觀層面腫瘤細(xì)胞壞死或損傷少，細(xì)胞結(jié)構(gòu)密集，因而限制了水的彌散，所以彌散信號強(qiáng)度高。而化療前腫瘤壞死細(xì)胞少，意味著血供較豐富，腫瘤內(nèi)化療藥物高度濃聚，且活性細(xì)胞比壞死組織及細(xì)胞間質(zhì)更敏感，腫瘤增值受抑制，所以治療有效。相反化療前腫瘤內(nèi)壞死細(xì)胞多則意味著血供較差，化療藥物灌注較差；同時局部缺氧以及繼發(fā)性酸中毒，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞劇烈增值，誘發(fā)細(xì)胞抵抗機(jī)制[11]，均導(dǎo)致治療無效。

3.3 化療后時間界點(diǎn)的選擇及病灶化療前后信號強(qiáng)度變化監(jiān)測肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效的評價 本研究選擇14d作為早期隨訪界點(diǎn)，是因?yàn)檠芯勘砻饔行У幕熕幬镙斎牒?～3d細(xì)胞首先出現(xiàn)水腫[12]，導(dǎo)致細(xì)胞間隙縮小，繼而導(dǎo)致水彌散受限增加，病灶信號強(qiáng)度增高；7～9d后細(xì)胞出現(xiàn)明顯的凋亡，11d達(dá)到高峰[13]，完整的細(xì)胞膜崩解，細(xì)胞溶解消散，細(xì)胞外空間增大，水彌散增加[14]，此時彌散信號強(qiáng)度降低。另外也基于化療周期考慮，在下一化療周期開始前完成療效評估，可以為臨床提供信息以利于制定與修改化療方案，且不增加患者的經(jīng)濟(jì)與精神負(fù)擔(dān)。

本研究中發(fā)現(xiàn)，有效組在化療后14d SNR、CNR較化療前降低，且二者化療前后差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；無效組化療后病灶SNR較前有降低趨勢、CNR較化療前增高，但差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。進(jìn)一步將SNR、CNR前后變化率進(jìn)行組間比較，發(fā)現(xiàn)組間差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。推測這可能與本研究病例中臨床評價為SD所占比重較大有關(guān)，占63%(17/27)，PR與PD組占比較小(各4、6例)。在后續(xù)研究中將增大樣本量，分析化療后早期信號強(qiáng)度變化與化療療效的相關(guān)性。

本研究也存在一些不足：首先，病變樣本量較小，并且沒有將原發(fā)腫瘤的分化程度納入分析，而腫瘤病理分級會影響彌散信號強(qiáng)度及ADC值[15]；其次，在肝轉(zhuǎn)移瘤化療療效評價方面，化療方案沒有統(tǒng)一，對結(jié)果造成一定的影響；最后，在隨訪時間界點(diǎn)的選擇上比較局限，在將來的研究中，希望在不違背倫理道德的情況下，進(jìn)行多時間界點(diǎn)的研究，完善化療周期內(nèi)不同時間點(diǎn)的信號改變，確立最佳隨訪界點(diǎn)。

本研究結(jié)果表明，病灶DWI信號強(qiáng)度定量指標(biāo)，可以早期反映腫瘤微觀結(jié)構(gòu)并預(yù)測化療后療效，可以達(dá)到基于ADC的研究[16]類似的效能，同時彌補(bǔ)了ADC圖像質(zhì)量差及不利于肝內(nèi)小病灶檢出及測量的缺點(diǎn)。