國(guó)產(chǎn)生物可吸收冠狀動(dòng)脈支架的研究現(xiàn)狀

李崇崇 王碩 萬(wàn)辰杰 王春仁

0 引言

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病是指由于冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使管腔狹窄或阻塞致心肌缺血缺氧而引起的心臟病，已成為威脅人類生命的重要?dú)⑹諿1-2]。1977 年世界首例經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈腔內(nèi)血管成形術(shù)(percutaneous transluminal coronary angioplasty，PTCA)的實(shí)施，開啟了冠心病介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)的新時(shí)代[2-3]。1980 年裸金屬支架(bare-metal stents，BMS)和 2000年藥物洗脫支架(drug-eluting stents，DES)的誕生開創(chuàng)了PCI的新紀(jì)元[3]。

數(shù)十年以來(lái)，盡管 BMS 和 DES 支架平臺(tái)已從不銹鋼發(fā)展至鈷鉻合金或鉑鉻合金，聚合物涂層的生物相容性更好或可降解，甚至無(wú)聚合物設(shè)計(jì)，抗增殖藥物和抗栓藥物也取得新的進(jìn)展，但是由于金屬支架長(zhǎng)期留存在體內(nèi)，可能引起血管的慢性損傷，表現(xiàn)為血管舒縮功能障礙、支架內(nèi)新生動(dòng)脈粥樣硬化以及炎癥反應(yīng)等，仍然會(huì)引發(fā)晚期支架的失敗[3-4]。為了解決這些問題，生物可吸收支架(bioresorbable scaffold，BRS)應(yīng)運(yùn)而生，它被認(rèn)為是繼PTCA、BMS 和 DES 后經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈治療的第四次革命[4-6]。該種支架最主要特征是在為血管提供支撐力的同時(shí)，可以逐漸被人體吸收，直至完全消失，理論上能夠消除殘留裸支架對(duì)血管功能恢復(fù)的影響，降低PCI術(shù)后遠(yuǎn)期不良事件的發(fā)生率[4,7-8]。

BRS代表下一代支架的發(fā)展方向，從材料上主要分為多聚物可降解支架和金屬合金可降解支架[6]。近年來(lái)，國(guó)內(nèi)外相關(guān)企業(yè)和科研機(jī)構(gòu)對(duì)BRS進(jìn)行了大量研究，并取得一定的成果。日本 Igaki 公司的 Igaki-Tamai 支架是最早進(jìn)行臨床試驗(yàn)的 BRS，目前僅獲批在外周血管應(yīng)用[9-10]；雅培公司的生物可吸收支架(bioresorbable vascular scaffold,BVS)和 Elixir公司的 DESolve 已經(jīng)獲得了歐洲共同體質(zhì)量認(rèn)證安全標(biāo)志(CE)[11]。BVS 支架雖然已被美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(Food and Drug Administration，F(xiàn)DA)批準(zhǔn)上市，但最新公布的長(zhǎng)期隨訪結(jié)果并不盡如人意[12-16]。除此之外，REAV、ART18Z、AMS等可降解支架也正處于臨床試驗(yàn)階段[17]。

目前國(guó)內(nèi)有多家原創(chuàng)研發(fā)的BRS(表1)，或已經(jīng)上市，或處于臨床試驗(yàn)階段[18]，本文針對(duì)國(guó)內(nèi)可降解支架的研究和臨床應(yīng)用情況進(jìn)行總結(jié)分析。

表1 國(guó)產(chǎn)生物可吸收支架

1 NeoVas

樂普(北京)醫(yī)療器械股份有限公司研究制造的NeoVas可吸收支架，是我國(guó)首個(gè)獲批進(jìn)行市場(chǎng)銷售的BRS。其基體及藥物載藥涂層分別由可吸收材料左旋聚乳酸(poly-L-lactide，PLLA)和外消旋聚乳酸(poly-D,L-lacticacid，PDLLA)制成，藥物為經(jīng)典的抑制再狹窄藥物西羅莫司。置入人體后，經(jīng)過血運(yùn)重建、支架降解吸收和血管修復(fù)3個(gè)階段后，可在3年左右被人體完全吸收。適用于相對(duì)簡(jiǎn)單的冠狀動(dòng)脈病變與年輕的冠心病患者[18]。

NeoVas完全可降解支架系統(tǒng)首次人體試驗(yàn)(first-in-man，F(xiàn)IM)于2014年6月至9月完成，6個(gè)月靶病變失敗(target lesion failure，TLF)率僅為3.2%，未發(fā)生支架內(nèi)血栓(stent thrombosis，ST)事件，6個(gè)月晚期管腔丟失(late lumen loss，LLL)為0.25 mm±0.32 mm，支架梁覆蓋率約95.7%[19]。

NeoVas 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)研究(randomized clinical trials，RCT)共納入560例患者[20]，入組患者隨機(jī)分為NeoVas組(278例)和鈷鉻合金依維莫司洗脫支架CoCr-EES組(282例)治療。通過NeoVas RCT研究的1年結(jié)果，可明確NeoVas的術(shù)后1年造影顯示LLL不劣于CoCr-EES；且NeoVas術(shù)后1年整體臨床事件，包括TLF、靶血管心肌梗死(target vessel myocardial infarction，TV-MI))、缺血導(dǎo)致的支架內(nèi)靶病變血運(yùn)重建(ischemia-drivenindicated target lesion revascularization，ID-TLR)和心血管死亡，與CoCr-EES相比無(wú)顯著性差異。在腔內(nèi)影像學(xué)方面，光學(xué)相干斷層掃描(optical coherence tomography，OCT)顯示，NeoVas支架內(nèi)皮覆蓋、支架貼壁和血管修復(fù)等情況均優(yōu)于CoCr-EES。兩年臨床研究結(jié)果顯示，NeoVas 組和 CoCr-EES 組兩年TLF、心源性死亡、TV-MI以及ID-TLR分別為 5.4%和 4.3%(P=0.54)、0.7%和 0%(P=0.25)、1.4%和 1.1%(P=0.72)、4.0%和 3.2%(P=0.64)；兩組ST發(fā)生率分別為 0.7%(2 例)和 0.4%(1 例)(P=0.62)，兩組臨床事件、ST均較低，且差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[21]。

在美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療年會(huì)(TCT2018)上公布的33年腔內(nèi)影像隨訪結(jié)果進(jìn)一步證實(shí)，NeoVas組和CoCr-EES組的TLF、患者水平的復(fù)合終點(diǎn)事件(patient-oriented composite endpoin，POCE)、全因死亡率、心肌梗死發(fā)生率、血運(yùn)重建率等均相似，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[18]。

綜合而論，NeoVas的臨床和影像學(xué)結(jié)局與CoCr-EES無(wú)顯著性差異，不良事件率極低，整體上體現(xiàn)出近期和遠(yuǎn)期獲益；且NeoVas的血管腔內(nèi)影像學(xué)結(jié)果較CoCr-EES顯示出顯著優(yōu)勢(shì)，NeoVas生物可吸收支架有著廣闊的前景。

2 Xinsorb

山東華安生物科技有限公司生產(chǎn)的Xinsorb支架是我國(guó)首個(gè)自主研發(fā)，并開始臨床試驗(yàn)的BRS[22-23]。2020年3月獲得注冊(cè)證，開始市場(chǎng)銷售，是我國(guó)第二款獲批準(zhǔn)上市的BRS。支架由支架基體、顯影標(biāo)記、藥物載體涂層三部分組成。用于治療原發(fā)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化患者的血管內(nèi)狹窄，改善患者的冠狀動(dòng)脈血流并預(yù)防再狹窄的發(fā)生，參考血管直徑2.75～3.75 mm，病變長(zhǎng)度≤24 mm[24]。

Xinsorb支架上市前進(jìn)行注冊(cè)研究798例[22]。接受該生物可吸收支架治療的第1例患者至今已完成5年隨訪。5年來(lái)，該患者未發(fā)生任何不良事件，多次復(fù)查造影均顯示原支架植入部位通暢，支架已幾乎完全吸收。Xinsorb FIM研究已完成5年隨訪，結(jié)果顯示，TLF發(fā)生率為13.3%，與雅培Abbott BVS結(jié)果相當(dāng)。

在Xinsorb隨機(jī)對(duì)照4年臨床試驗(yàn)中，Xinsorb的優(yōu)異表現(xiàn)得到了證實(shí)。該試驗(yàn)是一項(xiàng)中國(guó)多中心的隨機(jī)對(duì)照非劣效研究，共選了395例患者，對(duì)照為愛立Tivoli 鈷鉻合金可降解涂層藥物支架(TIVOLI)，主要終點(diǎn)是是術(shù)后12個(gè)月時(shí)通過定量冠狀動(dòng)脈造影測(cè)定的支架內(nèi)晚期管腔丟失，Xinsorb組非劣于TIVOLI組(Xinsorb 0.19 mm±0.32 mm，TIVOLI 0.31 mm±0.42 mm，P非劣效=0.003)，一年結(jié)果顯示Xinsorb組有更低的靶病變失敗率(Xinsorb 2.6%，TIVOLI 5.3%)[25]。2019年，在中國(guó)介入心臟病學(xué)大會(huì)(CIT)上公布的3年臨床隨訪結(jié)果證實(shí)了Xin Sorb BRS的遠(yuǎn)期有效性和安全性(TLF4.0%，ST1.0%)，與對(duì)照組無(wú)顯著差異。其中，3年雙聯(lián)抗血小板比例在50%以上[18]。4年隨訪結(jié)果顯示，TLF發(fā)生率為5.3%，主要心臟不良事件發(fā)生率為4.2%，ID-TLR發(fā)生率為4.8%，ST發(fā)生率為1.0%[26]。

Xinsorb的臨床研究結(jié)果表明，其與傳統(tǒng)金屬藥物洗脫支架相當(dāng)，與進(jìn)口生物可吸收支架或金屬支架相比毫不遜色。

3 Firesorb

上海微創(chuàng)醫(yī)療器械(集團(tuán))有限公司生產(chǎn)的Firesorb可吸收支架，是第二代生物可吸收支架[6,27]。Firesorb是目前國(guó)內(nèi)第一且唯一一款壁厚低于150μm的聚合物可吸收血管支架，薄壁的設(shè)計(jì)有利于支架植入后迅速內(nèi)膜化，從而降低術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)，并且縮短了降解周期。此外，該支架僅在與血管接觸的一面保留藥物，使其較其他BVS的載藥量低60%，增強(qiáng)了藥物的利用效率，避免了大量藥物在體內(nèi)長(zhǎng)期殘留。目前該產(chǎn)品處于臨床試驗(yàn)階段。

Firesorb 的FUTURE-I臨床試驗(yàn)招募了45名患者[28]。隨訪結(jié)果顯示，6個(gè)月后支架覆蓋率為99%，定量冠狀動(dòng)脈造影顯示LLL約為(0.15±0.11)mm，無(wú)ISR，僅出現(xiàn)1例心肌梗死和1例血運(yùn)重建。隨訪1年內(nèi)無(wú)死亡或ST。兩年主要終點(diǎn)事件發(fā)生率為0%，PoCE(包括死亡、心肌梗死及血運(yùn)重建)發(fā)生率為22%，全因死亡、TV-MI及ST發(fā)生率均為0%，無(wú)支架血栓形成[6,29]。隨訪2年的25例病例的影像學(xué)顯示，節(jié)段內(nèi)LLL為0.42±0.34，冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)LLL主要?dú)w因于新生內(nèi)膜增生[29]。

2020年，Song等[30]發(fā)表的FUTURE‐I研究3年臨床和影像學(xué)隨訪結(jié)果表明，治療不復(fù)雜的冠脈病變，F(xiàn)iresorb可行、安全、有效。該研究顯示，F(xiàn)iresorb長(zhǎng)期安全性良好，尤其是在生物可吸收階段，3年隨訪期間未出現(xiàn)支架血栓形成，同時(shí)血管內(nèi)皮愈合良好、支架小梁覆蓋完全，晚期支架不連續(xù)發(fā)生率低。另外，該研究證實(shí)了Firesorb的長(zhǎng)期有效性，3年隨訪時(shí)僅有1例患者出現(xiàn)了TLF(包括心源性死亡、TV-MI、ID-TLR)，因心肌缺血導(dǎo)致的TVR僅為2.2%，最小管腔直徑和LLL情況也令人滿意。OCT檢查結(jié)果顯示，3年隨訪時(shí)支架新生內(nèi)膜覆蓋率達(dá)到99.8%，晚期支架不連續(xù)發(fā)生率極低，僅1例患者兩個(gè)橫截面出現(xiàn)3處支架貼壁不良。

目前Firesorb關(guān)鍵的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn) FUTUREⅡ已啟動(dòng)。

4 IBS

先健科技公司生產(chǎn)的IBS可吸收支架，是國(guó)際首創(chuàng)、具有我國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的鐵生物可吸收西羅莫司藥物洗脫支架，也是目前唯一一款使用鐵基作為材料的薄壁設(shè)計(jì)全降解支架[19,31]。先健科技公司宣稱該支架主體壁厚僅50～55 μm，比主流的永久藥物支架還薄，強(qiáng)度卻大于鈷鉻合金。薄壁的設(shè)計(jì)有利于支架植入后迅速內(nèi)膜化，從而降低術(shù)后血栓風(fēng)險(xiǎn)。支架主體表面覆蓋的緩釋層可延遲啟動(dòng)支架主體降解，保證支架植入早期支撐力不下降。藥物涂層僅存在于與血管接觸的一側(cè)，減少了總藥量，增加藥物利用效率，降低再狹窄發(fā)生率。IBS降解產(chǎn)物是人體必需的微量元素鐵和鋅，且每天支架釋放的鐵和鋅量遠(yuǎn)小于人體攝入量。在進(jìn)行了長(zhǎng)達(dá)10年的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)后，已經(jīng)獲批進(jìn)行臨床試驗(yàn)[32]。

在臨床試驗(yàn)方面，在2018年9月21日的第30屆美國(guó)經(jīng)導(dǎo)管心血管治療學(xué)術(shù)會(huì)議(Transcatheter Cardiovascular Therapeutics，TCT 2018)上，竇克非教授首次公布了IBS-FIM研究的初步結(jié)果，該研究計(jì)劃入組45例，完成為期3年的影像隨訪和5年的臨床隨訪[33]。主要終點(diǎn)為6個(gè)月的TLF和LLL。截止當(dāng)時(shí)，阜外醫(yī)院共入選20例符合方案的冠心病患者植入IBS支架，其中17例已經(jīng)完成了1個(gè)月臨床隨訪。所有受試者植入成功率為100%，無(wú)術(shù)中并發(fā)癥發(fā)生。從1個(gè)月隨訪結(jié)果來(lái)看，TLF(包括心源性死亡、TV-MI和CT-TLR)為0，患者相關(guān)臨床復(fù)合終點(diǎn)(包括全因死亡、所有心肌梗死及因任何原因造成的再次血運(yùn)重建)均為0，且無(wú)血栓、無(wú)器械或手術(shù)相關(guān)嚴(yán)重不良事件的發(fā)生。

2018年TCT大會(huì)上竇克非教授還提到，IBS支架全球首例植入，術(shù)后6個(gè)月的冠脈造影結(jié)果顯示管腔保持通暢，已見到支架降解征象，OCT結(jié)果顯示無(wú)支架貼壁不良現(xiàn)象，并且內(nèi)膜覆蓋率達(dá)到100%，平均內(nèi)膜厚度約為0.1 mm，可以見到支架降解征象上述結(jié)果表示IBS支架在人體內(nèi)使用的安全性和有效性已得到初步證實(shí)。

截至2019年12月，IBS順利完成FIM臨床入組(65例)，手術(shù)成功率為100%。FIM研究隨訪正在持續(xù)進(jìn)行，基于現(xiàn)有數(shù)據(jù)和產(chǎn)品設(shè)計(jì)特性，其遠(yuǎn)期安全療效結(jié)果可期。

5 AMSorb

北京阿邁特醫(yī)療器械有限公司生產(chǎn)的AMSorb可吸收支架，由3D多軸曲面支架打印技術(shù)制造，為具有我國(guó)完全自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的全球首個(gè)3D打印全降解冠脈支架。與激光切割的可降解支架相比，AMSorb支架具有阿邁特獨(dú)創(chuàng)的螺旋排列的閉環(huán)單元結(jié)構(gòu)，支架桿表面光滑，截面呈圓形。這種結(jié)構(gòu)的支架不僅彎曲性能與徑向支撐力好、容易貼合血管壁，其支架桿的圓形截面積相較于激光切割的四邊形截面積減少了41%，因此，支架的內(nèi)皮化速度會(huì)加快，在體內(nèi)完全降解和吸收的時(shí)間也會(huì)縮短。

北京阿邁特醫(yī)療器械有限公司官方公布的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，AMSorb支架植入后血流保持通暢、無(wú)血栓形成，且兩端顯影點(diǎn)清晰可見。OCT顯示，植入后的支架與血管壁貼合良好，支架植入90 d支架部位腔內(nèi)血流仍保持暢通，支架已完全內(nèi)皮化。支架植入3年后已完全降解，支架植入部位血流仍保持完全通暢。

臨床試驗(yàn)方面，2019年7月23日完成首例AMSorb支架植入手術(shù)，計(jì)劃30例的FIM試驗(yàn)，截至2019年10月25日已完成17例入組，所有支架植入過程順利，術(shù)后均無(wú)急性血栓及其他嚴(yán)重不良事件發(fā)生。2019年11月19日，北京阿邁特醫(yī)療器械有限公司宣布已順利完成了所有30例受試者的入組。暫無(wú)更多公開發(fā)表的臨床試驗(yàn)結(jié)果及數(shù)據(jù)。

6 Bioheart

Bioheart生物可吸收冠狀動(dòng)脈雷帕霉素洗脫支架系統(tǒng)(原名雷帕霉素洗脫可吸收冠脈支架系統(tǒng))，由上海百心安生物技術(shù)有限公司自主設(shè)計(jì)開發(fā)。Bioheart支架采用同相波形環(huán)由直橋聯(lián)相互連接組成，通過對(duì)應(yīng)力集中區(qū)域結(jié)構(gòu)優(yōu)化使其徑向支撐力高出主流同類產(chǎn)品6%～30%，且相較獲批上市的同類產(chǎn)品，Bioheart支架壁厚更小，其藥物涂層存在于嵌入血管壁的支架外表面和側(cè)面，提高了藥物的利用率。

Bioheart于2016年獲批進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段。在2016年8月到11月期間，選擇46例患者進(jìn)入FIM試驗(yàn)。將所有病患隨機(jī)分為兩組，1組的30名患者分別在6個(gè)月和24個(gè)月接受血管造影、靜脈超聲和OCT隨訪；其他2組中患者分別在12個(gè)月和36個(gè)月接受相同類型的影像學(xué)隨訪[34-36]。所有患者的臨床隨訪時(shí)間分別為1個(gè)月、6個(gè)月和12個(gè)月，之后每年一次直到5年。隨訪結(jié)果顯示，主要終點(diǎn)30 d TLF的發(fā)生率為0%，無(wú)支架血栓形成。1例(2.2%)患者在術(shù)后8個(gè)月形成支架血栓，隨后發(fā)生靶血管MI和TLR。1年的主要血管造影、血管內(nèi)超聲(intravenous ultrasound，IVUS)和OCT結(jié)果證實(shí)了Bioheart-BRS治療非復(fù)雜病變的初步安全性和有效性。術(shù)后2年的隨訪結(jié)果顯示，支架內(nèi)晚期官腔丟失0.44 mm±0.47 mm，冠狀動(dòng)脈造影證實(shí)晚期丟失主要是由于新生內(nèi)膜增生所致。

7 總結(jié)與展望

從國(guó)產(chǎn)BRS的臨床試驗(yàn)結(jié)果看來(lái)，目前我國(guó)的可降解支架研發(fā)正在飛速地發(fā)展。但是，目前BRS在臨床的應(yīng)用僅限于簡(jiǎn)單的冠狀動(dòng)脈病變，對(duì)于復(fù)雜病癥以及5年以上的遠(yuǎn)期愈后情況，還缺乏更深入的研究以及更大量的臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持。并且，由于BRS進(jìn)入臨床的時(shí)間不長(zhǎng)，目前尚無(wú)充足的臨床數(shù)據(jù)來(lái)支持其可以作為介入治療的首選。與 DES 相比，BRS到底占不占優(yōu)勢(shì)，到目前為止，得到的都只是小樣本短期臨床研究，BRS長(zhǎng)期的安全性和效能需更具說服力、更有效、樣本量足夠大、周期足夠長(zhǎng)的臨床試驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證。

同時(shí)，BRS本身在力學(xué)性能、降解速率、炎癥反應(yīng)等方面也存在著一定的局限性[15,35]。生物可降解聚合物支架在降解速率上有很好的優(yōu)勢(shì)，但力學(xué)性能方面較生物可降解金屬支架有不小的差距；而生物可降解金屬支架降解產(chǎn)生的負(fù)電荷被證實(shí)有抗血栓形成的作用，并且其降解速率不均勻且偏快，容易導(dǎo)致急性再狹窄的發(fā)生[17,37]。除此之外，BVS 置入術(shù)后雙聯(lián)抗血小板藥物和時(shí)間問題、BVS 在某些特殊病變中的應(yīng)用問題(小血管、再狹窄病變、分叉病變等)等，也都需要大規(guī)模臨床研究來(lái)解決[3]。

最理想的生物支架，應(yīng)該能夠在植入的早期提供足夠支撐力，植入后不引起內(nèi)膜炎癥或增生，支架的降解速率和植入部位血管的自身修復(fù)及重構(gòu)所需時(shí)間匹配，降解產(chǎn)物對(duì)人體無(wú)害。隨著科技的發(fā)展，在未來(lái)的多學(xué)科合作下，這種理想的支架一定能夠研究成功。相信隨著結(jié)構(gòu)設(shè)計(jì)的不斷優(yōu)化、材料科學(xué)的不斷發(fā)展，以及制造工藝的不斷改進(jìn)和完善，生物可降解支架一定會(huì)給越來(lái)越多的患者帶來(lái)福音。