甲狀腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)的列線圖模型建立

徐志勇 馬曉良

甲狀腺癌是內(nèi)分泌系統(tǒng)最為常見的多起源于甲狀腺濾泡上皮細(xì)胞的惡性腫瘤，發(fā)病率呈逐年上升趨勢(shì)，現(xiàn)已成為頭頸部和內(nèi)分泌腫瘤的主要死亡原因[1-2]。甲狀腺癌目前以手術(shù)治療為主，包括癌腫原發(fā)灶及受累組織和轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)的清理[3]。由于腫瘤病理類型以低度惡性的分化型甲狀腺癌為主，多數(shù)患者術(shù)后生存時(shí)間較長(zhǎng)[4]。但因甲狀腺血管神經(jīng)豐富且其解剖及生理結(jié)構(gòu)復(fù)雜，手術(shù)往往清掃不夠徹底，術(shù)后復(fù)發(fā)的概率較高[5]，對(duì)患者手術(shù)治療效果和預(yù)后造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響，故而對(duì)甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)率的準(zhǔn)確預(yù)測(cè)至關(guān)重要。為探究甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素和風(fēng)險(xiǎn)列線圖模型的建立，給臨床篩查高危人群和制定相關(guān)預(yù)防措施提供科學(xué)依據(jù)，本研究納入甲狀腺癌患者的臨床資料等因素，選取213例2015年7月—2017年12月因甲狀腺癌于我院行手術(shù)治療的患者，使用Logistic回歸對(duì)甲狀腺癌復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析，并在危險(xiǎn)因素基礎(chǔ)上建立列線圖預(yù)測(cè)模型。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性隊(duì)列由選取的2015年7月—2017年12月因甲狀腺癌于我院行手術(shù)治療的患者構(gòu)成。入選標(biāo)準(zhǔn)：(1)年齡≥18歲，男女不限；(2)臨床和隨訪資料完整；(3)符合甲狀腺癌的診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]，并經(jīng)病理組織學(xué)確診；(4)符合甲狀腺癌手術(shù)指征[7]；(5)有知情同意過(guò)程且簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)合并其他原發(fā)性惡性腫瘤者；(2)拒絕配合隨訪和失訪者；(3)有認(rèn)知功能和溝通障礙者；(4)嚴(yán)重心、肺、肝、腎功能不全者。本次研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)審批通過(guò)。納入的213例行甲狀腺癌手術(shù)的患者中，年齡為18～81歲，平均53.02±10.84歲，設(shè)為建模集。按照相同標(biāo)準(zhǔn)選取2014年7月—2015年6月我院的67例患者作為驗(yàn)證集。

1.2 觀察指標(biāo)

收集所有行甲狀腺癌手術(shù)患者的臨床資料，合并隨訪資料并做回顧性分析。具體納入資料包括性別、年齡、文化程度、BMI、高血脂、高血壓、糖尿病、腫瘤大小、未分化癌、腺體包膜、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、手術(shù)方式和清掃淋巴結(jié)等信息。

1.3 隨訪

隨訪方式以門診隨訪和電話隨訪為主，要求所有患者術(shù)后出院一年內(nèi)每月復(fù)查一次，一年后每三月復(fù)查一次，隨訪截止日期為2019年12月，隨訪結(jié)局終點(diǎn)事件為發(fā)現(xiàn)患者腫瘤復(fù)發(fā)。經(jīng)統(tǒng)計(jì)發(fā)現(xiàn)，術(shù)后復(fù)發(fā)的患者49例，未見復(fù)發(fā)164例，分別設(shè)為復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組，驗(yàn)證集82例，復(fù)發(fā)24例，未復(fù)發(fā)58例。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用SPSS 22.0軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)分析，計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。采用Logistic回歸模型篩選甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，采用R3.5.3和rms程序包構(gòu)建列線圖模型。通過(guò)訓(xùn)練集和驗(yàn)證集原始數(shù)據(jù)進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證，采用rms程序包計(jì)算一致性指數(shù)(C-index)以及繪制校正曲線和ROC曲線，P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組患者一般及臨床資料的比較

兩組患者的性別、年齡、文化程度、BMI、高血脂、高血壓、糖尿病均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P>0.05)，而腫瘤大小、未分化癌、腺體包膜、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、腫瘤分期、手術(shù)方式和清掃淋巴結(jié)差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.01)(表1)。

表1 兩組患者一般及臨床資料的比較

2.2 甲狀腺癌患者復(fù)發(fā)的影響因素分析

以甲狀腺癌復(fù)發(fā)情況為因變量，以復(fù)發(fā)組和未復(fù)發(fā)組單因素分析中的全部變量為自變量，進(jìn)行多因素Logistic回歸分析，結(jié)果表明，腫瘤大小≥4 cm(OR=2.741，95%CI：1.259～5.966)、未分化癌(OR=4.974，95%CI：1.819～13.598)、腺體包膜浸潤(rùn)(OR=2.624，95%CI：1.093～6.300)、術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移(OR=2.628，95%CI：1.165～5.928)、Ⅲ期～Ⅳ期甲狀腺癌(OR=2.984，95%CI：1.329～6.698)、單側(cè)腺葉加峽部切除(OR=2.797，95%CI：1.1403～6.861)及未清掃淋巴結(jié)(OR=2.553，95%CI：1.269～5.134)是甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的獨(dú)立危險(xiǎn)因素(表2)。

表2 多因素Logistic回歸分析結(jié)果

2.3 預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型的建立

基于Logistic回歸分析建立預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖模型(圖1)，并分別通過(guò)建模集自抽樣(Bootstrap法)和驗(yàn)證集對(duì)模型進(jìn)行內(nèi)外部驗(yàn)證，結(jié)果顯示，建模集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.822和0.796；兩集的校正曲線均貼近于理想曲線(對(duì)角線)，列線圖預(yù)測(cè)概率同實(shí)測(cè)值基本一致(圖2)；兩集的ROC曲線下面積(AUC)分別為0.816(95%CI：0.788～0.856)和0.765(95%CI：0.731～0.802)(圖3)，說(shuō)明該列線圖模型具有良好的預(yù)測(cè)準(zhǔn)確性。

圖1 預(yù)測(cè)甲狀腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的列線圖風(fēng)險(xiǎn)模型

圖2 列線圖模型的校正曲線驗(yàn)證

圖3 列線圖模型的ROC曲線驗(yàn)證

3 討論

甲狀腺癌是好發(fā)于女性的臨床常見的惡性腫瘤，臨床表現(xiàn)為甲狀腺結(jié)節(jié)或腫大、頸淋巴結(jié)腫大、壓迫和侵犯癥狀等，目前約占實(shí)體腫瘤的1%且發(fā)病率呈持續(xù)上升趨勢(shì)[8-9]。手術(shù)清除目前是甲狀腺癌主要的治療方式，而術(shù)后復(fù)發(fā)是患者不良轉(zhuǎn)歸的主要原因之一，給患者的生活及生存質(zhì)量造成了嚴(yán)重的負(fù)面影響[10]。本研究中甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的發(fā)生率高達(dá)23.00%(49/213)，與相關(guān)報(bào)道中的復(fù)發(fā)率為11.59%～25.8%基本一致[11]。甲狀腺癌復(fù)發(fā)率較高的原因主要有：(1)早期診斷率低。多數(shù)甲狀腺腫瘤惡性程度較低，病情發(fā)展緩慢，早期臨床癥狀無(wú)特異性不易被察覺(jué)，易被患者自身及臨床醫(yī)生忽視或與其他疾病混淆，導(dǎo)致病情延誤[4]。當(dāng)出現(xiàn)明顯癥狀時(shí)惡性腫瘤已發(fā)展至一定程度，治療難度增大，嚴(yán)重影響患者預(yù)后；(2)無(wú)法根治。臨床超聲等常規(guī)影像學(xué)檢查無(wú)法準(zhǔn)確判斷病灶的具體范圍和轉(zhuǎn)移情況，手術(shù)只能切除局部可見病灶，術(shù)后仍存在殘留微小、轉(zhuǎn)移病灶的風(fēng)險(xiǎn)[12]。故手術(shù)治療雖可改善患者的生活質(zhì)量，延長(zhǎng)患者的生存時(shí)限，但無(wú)法起到根除病灶的作用。基于此，對(duì)于甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防和治療正逐漸成為臨床關(guān)注的焦點(diǎn)。

Ryu等[13]報(bào)道腫瘤大小、淋巴結(jié)因素、淋巴管浸潤(rùn)和甲狀腺外擴(kuò)展與甲狀腺癌復(fù)發(fā)顯著相關(guān)，本研究也顯示腫瘤大小≥4 cm、腺體包膜浸潤(rùn)和術(shù)前淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的患者癌癥復(fù)發(fā)的概率顯著高于腫瘤較小、未浸潤(rùn)和未轉(zhuǎn)移者，兩者研究結(jié)果大致相同。由于甲狀腺癌早期無(wú)特異性臨床癥狀，易造成臨床誤診和漏診，患者發(fā)現(xiàn)時(shí)惡性腫瘤往往較大，此時(shí)侵犯周圍組織程度較深，隱匿灶、多中心性癌灶、包膜浸潤(rùn)和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險(xiǎn)均會(huì)大大增加，此時(shí)手術(shù)難度較大，術(shù)中難以達(dá)成徹底清除可能造成病灶殘留，從而易導(dǎo)致癌癥復(fù)發(fā)[14-15]。不同病理類型的甲狀腺癌具有不同的生物表現(xiàn)，臨床將甲狀腺癌分為乳頭狀癌、濾泡性癌、髓樣癌和未分化癌，其中未分化癌具有病情進(jìn)展迅速的特征，很快累及鄰近組織器官[16]。研究中的Ⅲ期～Ⅳ期甲狀腺癌和未分化癌患者的腫瘤組織學(xué)惡性程度較高，呈多中心性生長(zhǎng)，更易發(fā)生轉(zhuǎn)移，對(duì)手術(shù)治療造成不利影響，導(dǎo)致患者術(shù)后復(fù)發(fā)率較高[17]。行單側(cè)腺葉加峽部切除術(shù)的患者術(shù)后復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)較高，可能是由于腫瘤已侵犯至對(duì)側(cè)甲狀腺而未被清除造成殘留。未清掃淋巴結(jié)的患者復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)更大可能是由于術(shù)前病灶范圍評(píng)估不充分，患者已發(fā)生頸內(nèi)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致術(shù)后復(fù)發(fā)。

何東生等[18]通過(guò)Cox回歸分析成功構(gòu)建了預(yù)測(cè)患者預(yù)后風(fēng)險(xiǎn)的模型：風(fēng)險(xiǎn)值=(RIPPLY3×-0.6194)+(PCOLCE2×0.5299)+(FAM111B×-0.3838)+(ZSCAN4×-0.4329)+(SALL3×0.3508)+(DLK1×0.2216))，且采用ROC曲線(AUC=0.955)檢驗(yàn)了模型的準(zhǔn)確性，但可見由數(shù)學(xué)方程表達(dá)的模型計(jì)算繁瑣，且驗(yàn)證方法單一。本研究中也基于Logistic回歸分析篩選出的7項(xiàng)獨(dú)立危險(xiǎn)因素建立了列線圖預(yù)測(cè)模型，相比數(shù)學(xué)模型而言，列線圖將各危險(xiǎn)指標(biāo)的貢獻(xiàn)率以線段的長(zhǎng)短表示，具有直觀簡(jiǎn)潔、可視可讀的優(yōu)勢(shì)，節(jié)省了復(fù)雜的代數(shù)計(jì)算，臨床實(shí)用性更強(qiáng)。同時(shí)，為避免模型的過(guò)度擬合，本研究采用內(nèi)外部數(shù)據(jù)和多種驗(yàn)證方法檢測(cè)模型的準(zhǔn)確性，發(fā)現(xiàn)建模集和驗(yàn)證集的C-index分別為0.822和0.796，校正曲線與理想曲線擬合良好，AUC分別高達(dá)0.816(95%CI：0.788～0.856)和0.765(95%CI：0.731～0.802)，相較于單一的ROC曲線驗(yàn)證更加系統(tǒng)驗(yàn)證了模型在預(yù)測(cè)操作系統(tǒng)的準(zhǔn)確性[19]。臨床可以根據(jù)每項(xiàng)危險(xiǎn)因素的評(píng)分求和來(lái)預(yù)測(cè)甲狀腺癌術(shù)后的復(fù)發(fā)率，從而加強(qiáng)對(duì)可控因素的篩選和管理。根據(jù)本次列線圖，臨床人員應(yīng)對(duì)惡性程度較高、合并多項(xiàng)危險(xiǎn)因素的腫瘤患者予以高度重視，盡可能完善術(shù)前檢查和診斷，準(zhǔn)確評(píng)估病灶轉(zhuǎn)移部位和切除范圍，從而提高手術(shù)的治療效果，并積極做好甲狀腺癌術(shù)后復(fù)發(fā)的預(yù)防工作。

綜上所述，甲狀腺癌患者術(shù)后復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素較多，相關(guān)列線圖預(yù)測(cè)模型的建立有利于臨床人員篩查高危人群和制定相關(guān)防治措施，對(duì)進(jìn)一步優(yōu)化手術(shù)質(zhì)量、改善患者預(yù)后具有指導(dǎo)意義，從而最大限度的有效降低甲狀腺癌患者術(shù)后的復(fù)發(fā)率，臨床應(yīng)用價(jià)值較高，值得進(jìn)一步推廣使用。