鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品治療重度急性有機(jī)磷中毒的臨床效果

張齊國(guó)

我國(guó)農(nóng)藥中毒患者較常見(jiàn)，每年患病人數(shù)約10萬(wàn)，其中急性有機(jī)磷中毒占比較高，約50%[1]。重度急性有機(jī)磷中毒患者通常病情急，發(fā)展迅速，并發(fā)癥多，如呼吸衰竭、腦水腫等，影響患者生活質(zhì)量、生命安全[2]。有機(jī)磷農(nóng)藥還可對(duì)心肌細(xì)胞造成損傷，引發(fā)心肌炎、心室纖顫等，導(dǎo)致出現(xiàn)循環(huán)衰竭，增加病死率[3]。臨床采取積極措施，探尋有效治療方法，對(duì)緩解重度急性有機(jī)磷中毒患者癥狀，降低病死率具有重要意義。既往臨床多采用阿托品治療重度急性有機(jī)磷中毒，該藥是一種常用傳統(tǒng)抗膽堿能藥物，可對(duì)抗毒蕈堿樣中毒癥狀，但對(duì)煙堿樣癥狀無(wú)明顯效果，故單用對(duì)急性有機(jī)磷中毒所致中樞神經(jīng)癥狀緩解效果不佳。鹽酸戊乙奎醚是一種新型抗膽堿能藥物，對(duì)煙堿受體、中樞神經(jīng)受體均可產(chǎn)生作用。目前臨床就鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品治療重度急性有機(jī)磷中毒的效果仍存在爭(zhēng)議。本研究觀察鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品治療重度急性有機(jī)磷中毒的臨床效果?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2018年1月-2020年1月云南省曲靖市第二人民醫(yī)院收治的重度急性有機(jī)磷中毒患者60例的臨床資料，將2018年1-12月采用阿托品治療的患者30例納入對(duì)照組，將2019年1月-2020年1月采用鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品治療的患者30例納入研究組。研究組男20例，女10例；年齡18～59(39.71±5.35)歲；毒物類(lèi)型：樂(lè)果12例，甲胺磷8例，殺菌劑6例，敵百蟲(chóng)2例，敵敵畏2例；中毒途徑：口服24例，皮膚吸收6例。對(duì)照組男18例，女12例；年齡18～58(39.62±5.24)歲；毒物類(lèi)型：樂(lè)果10例，甲胺磷6例，殺菌劑6例，敵百蟲(chóng)4例，敵敵畏4例；中毒途徑：口服26例，皮膚吸收4例。2組患者年齡、性別、毒物類(lèi)型、中毒途徑等臨床資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，家屬均知情同意并簽署知情同意書(shū)。

1.2 選擇標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)均符合重度急性有機(jī)磷中毒的診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：表現(xiàn)為腹痛、惡心、頭痛、全身肌纖維顫動(dòng)甚至昏迷等癥狀；全血膽堿酯酶活力(cholinesterase，CHE)<30%；(2)存在有機(jī)磷農(nóng)藥接觸史；(3)臨床資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)入院前死亡；(2)輕度、中度急性有機(jī)磷中毒；(3)對(duì)本研究所用藥物過(guò)敏；(4)治療依從性差或中途轉(zhuǎn)入其他醫(yī)院治療。

1.3 治療方法 2組入院后均行常規(guī)治療，包括洗胃、甘露醇導(dǎo)瀉、機(jī)械通氣、血液灌流及肟類(lèi)復(fù)能劑等，使盡早達(dá)阿托品化。對(duì)照組在常規(guī)治療的基礎(chǔ)上給予硫酸阿托品注射液(無(wú)錫市第七制藥有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H32021535)靜脈滴注，首次劑量為10～20 mg，隨后每隔10～30 min靜脈推注1次，劑量為2～5 mg，直至阿托品化，此后減少為每次0.5～2.0 mg靜脈推注，每1～2小時(shí)1次。研究組阿托品的用法用量同對(duì)照組，達(dá)阿托品化后，給予鹽酸戊乙奎醚注射液(成都力思特制藥股份有限公司生產(chǎn)，國(guó)藥準(zhǔn)字H20020606)0.5～1.0 mg肌內(nèi)注射，每12小時(shí)1次。觀察臨床癥狀消失、CHE恢復(fù)到正常值70%以上，即可停藥。停藥后觀察48 h以上，若無(wú)明顯重度癥狀，或全血CHE仍保持正常值70%以上，即可出院。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組阿托品化時(shí)間、呼吸機(jī)使用時(shí)間、全血膽堿酯酶活力(CHE)恢復(fù)70%時(shí)間、住院時(shí)間、并發(fā)癥及死亡情況，并發(fā)癥包括中間綜合征、阿托品中毒、肺部感染、發(fā)熱及呼吸衰竭。

2 結(jié) 果

2.1 恢復(fù)情況比較 研究組呼吸機(jī)使用時(shí)間、CHE恢復(fù)70%時(shí)間及住院時(shí)間短于對(duì)照組(P<0.01)；但2組阿托品化時(shí)間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)。見(jiàn)表1。

表1 2組恢復(fù)情況比較

2.2 并發(fā)癥發(fā)生率及病死率比較 研究組并發(fā)癥總發(fā)生率為10.00%，低于對(duì)照組的33.33%(χ2=4.812，P=0.028)。見(jiàn)表2。研究組病死率為3.33%(1/30)，低于對(duì)照組的20.00%(6/30)(χ2=4.043，P=0.044)。

表2 2組并發(fā)癥發(fā)生情況比較 [例(%)]

3 討 論

急性有機(jī)磷中毒是一種常見(jiàn)的急性中毒疾病，發(fā)病率較高，以損害神經(jīng)系統(tǒng)為主，可導(dǎo)致患者出現(xiàn)腹痛、惡心、頭痛、多汗及昏迷等癥狀。有機(jī)磷農(nóng)藥進(jìn)入人體后，可結(jié)合體內(nèi)CHE，促使CHE進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為相對(duì)穩(wěn)定磷酰化CHE，可導(dǎo)致CHE喪失水解體內(nèi)乙酰膽堿能力，且可導(dǎo)致出現(xiàn)膽堿能相關(guān)神經(jīng)功能障礙，甚至引發(fā)毒蕈堿樣(如腹痛腹瀉、惡心嘔吐、瞳孔縮小及心跳減慢等)、煙堿樣及中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀(如全身肌肉震顫、呼吸肌麻痹等)。重度急性有機(jī)磷中毒若不及時(shí)救治，極易導(dǎo)致病情進(jìn)展，患者可因缺氧、呼吸衰竭、中樞抑制等致殘，甚至危及生命。目前認(rèn)為，臨床治療重度急性有機(jī)磷中毒的關(guān)鍵是快速清除毒物、緊急復(fù)蘇，但就解毒藥物選擇仍存在爭(zhēng)議[5-6]。阿托品為有機(jī)磷農(nóng)藥中毒的常用治療藥物，可快速、有效對(duì)抗毒蕈堿樣中毒癥狀。但阿托品對(duì)煙堿受體作用不明顯，單用時(shí)緩解煙堿樣癥狀效果不理想，對(duì)有機(jī)磷中毒所致中樞神經(jīng)系統(tǒng)癥狀對(duì)抗作用較差。單用阿托品治療時(shí)使用劑量不受控制，易因治療劑量接近中毒劑量，加上生物半衰期短、需頻繁注射給藥，導(dǎo)致出現(xiàn)阿托品中毒，增加死亡風(fēng)險(xiǎn)，而劑量過(guò)小無(wú)法使患者獲得有效治療[7]。阿托品無(wú)法徹底清除患者體內(nèi)吸收的毒物，易引發(fā)毒物殘留，損害心、腎、腦等器官，影響預(yù)后。

鹽酸戊乙奎醚是一種新型抗膽堿能藥物，可透過(guò)血腦屏障，選擇性作用于毒蕈堿受體亞型，且可影響中樞神經(jīng)受體、平滑肌、腺體，對(duì)煙堿受體也具有作用，可防治中樞性呼吸衰竭。鹽酸戊乙奎醚還可解除患者體內(nèi)因大量乙酰膽堿釋放所致迷走神經(jīng)過(guò)度興奮引發(fā)的平滑肌痙攣，且可控制肺、腦微血管持續(xù)性痙攣所致微循環(huán)功能障礙。該藥還可經(jīng)由血—腦脊液屏障，抑制乙酰膽堿激動(dòng)腦內(nèi)膽堿能受體的作用，減少呼吸衰竭、驚厥等癥狀[8]。相較于阿托品，鹽酸戊乙奎醚的給藥間隔時(shí)間相對(duì)延長(zhǎng)，用藥量減少，抗膽堿作用較強(qiáng)、較全面，持續(xù)作用時(shí)間長(zhǎng)，不良反應(yīng)少。鹽酸戊乙奎醚不會(huì)對(duì)與心臟相關(guān)M2受體產(chǎn)生作用，不會(huì)導(dǎo)致心率加快，可保持突觸前膜M2受體生理調(diào)控功能，故不良反應(yīng)較少。有學(xué)者提出治療重度急性有機(jī)磷中毒時(shí)，以鹽酸戊乙奎醚取代阿托品作為常規(guī)抗膽堿類(lèi)解毒藥物應(yīng)用[9]。值得注意的是，鹽酸戊乙奎醚半衰期較長(zhǎng)，雖可有效維持阿托品化，一旦出現(xiàn)鹽酸戊乙奎醚中毒，中毒癥狀消失較慢，在急救中起效較慢，而重度急性有機(jī)磷中毒病情進(jìn)展快，故早期救治中并不能以鹽酸戊乙奎醚完全取代阿托品。本研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，研究組呼吸機(jī)使用時(shí)間、CHE恢復(fù)70%時(shí)間、住院時(shí)間均短于對(duì)照組，與鄭玉鴿等[10]結(jié)果相符，說(shuō)明鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品可改善康復(fù)效果。原因在于：聯(lián)合用藥可發(fā)揮協(xié)同增效作用，經(jīng)阿托品治療可縮短患者中毒癥狀持續(xù)時(shí)間，達(dá)阿托品化后減量，輔以鹽酸戊乙奎醚維持阿托品化，可更好緩解癥狀，促進(jìn)康復(fù)。本研究結(jié)果顯示，研究組并發(fā)癥發(fā)生率、病死率均低于對(duì)照組，說(shuō)明鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品對(duì)降低并發(fā)癥、病死率具有一定作用。分析原因與聯(lián)合用藥可減少阿托品使用劑量等因素有關(guān)，可降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，具有較高應(yīng)用價(jià)值。本研究不足之處在于所選病例數(shù)較少，且研究指標(biāo)不夠完善，未進(jìn)行長(zhǎng)期隨訪研究，今后仍需加大研究力度，擴(kuò)大樣本量，進(jìn)行更深層次調(diào)查分析，證實(shí)鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品治療重度急性有機(jī)磷中毒的臨床價(jià)值。

綜上所述，鹽酸戊乙奎醚聯(lián)合阿托品治療重度急性有機(jī)磷中毒的效果較好，可縮短呼吸機(jī)使用時(shí)間、CHE恢復(fù)70%時(shí)間及住院時(shí)間，降低并發(fā)癥發(fā)生率及病死率，值得進(jìn)行深入研究。