替諾福韋用于慢性乙型肝炎患者母嬰阻斷的臨床療效及安全性

崔冬冬

慢性乙型肝炎(簡稱乙肝)是由于感染乙型肝炎病毒(HBV)引起的一種傳染性疾病，其傳染源主要來自于HBV攜帶者和乙肝患者[1]。該病主要以乏力、腹脹、惡心、肝區(qū)疼痛、肝脾腫大等為臨床癥狀。母嬰垂直傳播是HBV主要的傳播途徑之一，據(jù)統(tǒng)計(jì)約有50%的慢性HBV感染來自于母嬰垂直傳播，若孕婦攜帶HBV，將會(huì)對新生兒的生命健康造成嚴(yán)重不利影響。但由于妊娠期為特殊的生理過程，藥物安全性不僅可對胎兒正常生長發(fā)育構(gòu)成影響，嚴(yán)重時(shí)可危及母嬰生命安全。目前臨床上常用核苷(酸)類似物降低HBV-DNA母體載量，阻斷母嬰傳播。替諾福韋(TDF)是一種新型核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，對抑制HBV復(fù)制和穩(wěn)定病情具有顯著的作用，且該藥還可強(qiáng)效對抗其他核苷類藥物導(dǎo)致的HBV變異株，安全性良好，對妊娠不會(huì)產(chǎn)生不良影響[2]。相關(guān)研究表明，其已成功應(yīng)用于治療乙肝孕婦患者[3]。本研究觀察替諾福韋用于乙肝患者母嬰阻斷的臨床療效及安全性，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 回顧性分析2017年1月-2019年5月高平市人民醫(yī)院收治的108例妊娠期乙肝患者臨床資料。根據(jù)是否接受了口服替諾福韋抗病毒治療分為觀察組和對照組，各54例。2組患者一般資料中平均年齡、孕28周時(shí)丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、HBV-DNA等數(shù)據(jù)組間對比無顯著差異(P>0.05)，有可比性。見表1。本研究已獲得醫(yī)院醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)核準(zhǔn)，患者及家屬均同意參與本研究并簽署知情同意書。

表1 2組患者臨床資料比較

1.2 納入及排除標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：均符合慢性HBV攜帶者診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]：HBsAg(+)，HBV-DNA:2×105U/ml，肝功能正常。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)免疫系統(tǒng)及認(rèn)知功能障礙的患者；(2)對本研究

相關(guān)藥物既往有過敏史者；(3)乙肝肝硬化患者及合并心、腎等嚴(yán)重臟器功能障礙患者。

1.3 治療方法 對照組患者未給予抗病毒治療。觀察組患者給予富馬酸替諾福韋二吡呋酯片[葛蘭素史克(天津)有限公司，國藥準(zhǔn)字H20153090，規(guī)格：300 mg×30片]口服治療，每次1片，每天1次，服藥時(shí)間以妊娠28周始至分娩后。2組新生兒出生24 h內(nèi)分別注射乙型肝炎人免疫球蛋白(四川遠(yuǎn)大蜀陽藥業(yè)有限責(zé)任公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S19993044，規(guī)格：100 U/ml,1 ml)100 U，在24 h、1月齡、6月齡時(shí)分別接種重組乙型肝炎疫苗(深圳康泰生物制品股份有限公司生產(chǎn)，國藥準(zhǔn)字S20110026,規(guī)格：每支0.5 ml，每支含HBsAg 10 μg)20 μg。

1.4 觀察指標(biāo) 比較2組患者分娩前ALT升高率、HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率、7月齡新生兒血清HBsAg、HBV-DNA陽性率及不良反應(yīng)發(fā)生情況。其中患者分娩前ALT水平采用全自動(dòng)生化分析儀(羅氏701)測定；采用化學(xué)發(fā)光法(邁瑞)檢測7月齡新生兒HBsAg水平；HBV-DNA水平采用實(shí)時(shí)熒光定量PCR儀(羅氏cobasZ480擴(kuò)增儀)測定。

2 結(jié) 果

2.1 分娩前ALT升高與HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 觀察組分娩前ALT升高率為20.37%，明顯低于對照組的55.56%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=14.193，P=0.000)；觀察組患者HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率為83.33%，明顯高于對照組的3.70%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=69.652，P=0.000)。見表2。

表2 2組患者分娩前ALT升高與HBV-DNA轉(zhuǎn)陰情況比較 [例(%)]

2.2 7月齡新生兒血清HBsAg與HBV-DNA陽性率比較 7月齡時(shí)，觀察組新生兒HBsAg陽性率為3.70%，低于對照組的14.81%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=3.967，P=0.046)；觀察組HBV-DNA陽性率為0，低于對照組的12.96%，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=5.499，P=0.019)。見表3。

表3 2組7月齡新生兒血清HBsAg與HBV-DNA陽性率比較 [例(%)]

2.3 不良反應(yīng)比較 觀察組出現(xiàn)惡心2例、乏力1例，總發(fā)生率為5.56%，余患者均未出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=1.371，P=0.242)。

3 討 論

乙肝是我國傳染病發(fā)病率居首位的疾病之一，可通過母嬰、血液、體液等傳播，對患者的身心健康產(chǎn)生了重要的影響，目前母嬰垂直傳播仍是HBV病毒傳播的主要途徑。相關(guān)研究顯示，HBsAg陽性孕婦垂直傳播HBV病毒的概率為75%～85%，新生兒被傳播感染后則會(huì)有25%左右的幾率發(fā)展為肝硬化或者肝細(xì)胞癌癥的風(fēng)險(xiǎn)。目前臨床多采用乙肝疫苗聯(lián)合乙肝免疫球蛋白(HBIG)免疫阻斷母嬰垂直傳播，但仍有10%～15%的新生兒出生時(shí)因?qū)m內(nèi)感染而免疫失敗。且由于妊娠期乙肝患者血清轉(zhuǎn)氨酶升高明顯，可增加胎兒窘迫、產(chǎn)后出血等發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。肝功能異?？捎绊憴C(jī)體蛋白質(zhì)合成，減少凝血因子釋放，同時(shí)由于孕期存在維生素K吸收障礙，可進(jìn)一步增加產(chǎn)后出血量，對胎兒宮內(nèi)生長及孕婦健康造成不利影響。有報(bào)道顯示，妊娠期服用抗病毒藥物進(jìn)行治療，減少孕婦HBV病毒載量，提高母嬰阻斷療效，可明顯降低HBV母嬰傳播的發(fā)生率[5]。TDF是一種治療乙肝的一線抗病毒藥物，口服后可迅速水解成替諾福韋，細(xì)胞肌醇磷酸化形成替諾福韋二磷酸，可與5′-三磷酸腺苷類似物競爭性向病毒DNA鏈中滲透，因無3′-OH組織DNA鏈延長，發(fā)揮對病毒復(fù)制的抑制作用。相關(guān)研究報(bào)道，TDF可有效提高乙肝孕婦患者的ALT復(fù)常率和HBV-DNA轉(zhuǎn)陰率，且該藥不經(jīng)CYP450酶系，較少與其他藥物相互作用，安全性較高[6]。

已有研究表明，在胎兒出生后立即給予主被動(dòng)聯(lián)合免疫治療能有效阻斷HBV母嬰傳播。HBV-DNA為常用反應(yīng)機(jī)體中病毒復(fù)制與宿主傳染性的指標(biāo)，孕婦血清HBV-DNA含量增加后，胎兒宮內(nèi)感染風(fēng)險(xiǎn)也隨之增加。且胎兒臍血、孕婦HBV-DNA水平存在線性關(guān)系，母親HBV-DNA含量升高，HBV母嬰傳播率也隨之提升。TDF作為一種新型核苷(酸)類逆轉(zhuǎn)錄酶抑制劑，不僅可有效抑制乙肝病毒復(fù)制，穩(wěn)定病情，還可阻斷HBV母嬰垂直傳播；此外TDF被美國FDA列為妊娠B類藥物，是抗HBV的一線藥物，且被推薦為妊娠期首選抗HBV藥物。陳文靜等[7]發(fā)現(xiàn)妊娠期患者口服TDF或替比夫定均可降低HBV-DNA水平，阻斷HBV傳播，且應(yīng)用TDF效果更優(yōu)。李君熹[8]研究發(fā)現(xiàn)妊娠期慢性乙肝患者應(yīng)用TDF治療HBV效果良好，藥物安全性較高。周艷等[9]發(fā)現(xiàn)應(yīng)用TDF可有效阻斷妊娠中晚期HBV母嬰傳播，安全性好。本研究結(jié)果顯示，觀察組分娩前ALT升高率為明顯低于對照組，轉(zhuǎn)陰率明顯高于對照組；7月齡時(shí)，觀察組新生兒HBsAg陽性率與HBV-DNA陽性率均低于對照組；2組不良反應(yīng)總發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。這與上述研究結(jié)論相一致。

綜上所述，替諾福韋用于乙肝患者母嬰阻斷的臨床療效顯著，安全性高，可有效阻斷母嬰HBV垂直傳播，值得臨床推廣應(yīng)用。