萬古霉素在感染性疾病41例患者中使用情況專項點評與分析

汪慧芳，趙心同，李越然，欒家杰

自英國Jevons于1961年首次報道了第1例耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(methicilin-resistant staphylococcus aureus，MRSA)[1]后，MRSA的發(fā)生率就一直穩(wěn)定升高，成為重要的院內感染致病菌，嚴重威脅人類健康，給全球抗菌藥物使用帶來嚴峻挑戰(zhàn)。萬古霉素作為第一個問世的糖肽類抗菌藥物，上市50年來，廣泛用于MRSA及其他陽性球菌感染的治療，被認為是治療MRSA的最后一道防線[2]。為促進臨床合理使用萬古霉素，保護好這一經典老藥，現參照衛(wèi)生部醫(yī)院處方點評監(jiān)測網制定的《萬古霉素病歷點評指南》，對我院感染性疾病科和呼吸內科住院患者萬古霉素的使用情況進行專項點評與分析，旨在了解萬古霉素的臨床使用情況，促進臨床合理用藥，防止耐藥菌的產生。

1 資料與方法

1.1 資料來源 采用回顧性調查分析，選擇2016年4月-2018年3月皖南醫(yī)學院弋磯山醫(yī)院感染性疾病科與呼吸內科使用萬古霉素的出院病歷143份，剔除相關病歷(用藥時間<72 h，或死亡病歷，或放棄治療自動出院的病歷)，篩選點評病歷41份，臨床選用萬古霉素均為治療用藥。根據《萬古霉素病歷點評指南》進行專項點評與分析。在Excel表中逐項錄入患者姓名、性別、年齡、感染診斷、用法用量、溶媒、管理指標、送檢藥敏、血藥濃度監(jiān)測(TDM)、用藥適宜性點評、聯合用藥、配伍禁忌和相互作用，并進行統計分析。

1.2 點評標準 參照衛(wèi)生部處方點評監(jiān)測網發(fā)布的《萬古霉素病歷點評指南》，具體點評依據包括：《萬古霉素臨床應用中國專家共識》2011版[3]、《萬古霉素臨床應用劑量中國專家共識》[4]、美國《成人與兒童耐甲氧西林金黃色葡萄球(MRSA)感染治療指南》2011版[5]、《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版[6]等，并參考注射用鹽酸萬古霉素藥品說明書(生產廠家：日本禮來制藥有限公司；規(guī)格：500 mg)。

2 結 果

2.1 患者基本信息 男性患者居多，25例(60.98%)，女性16例(39.02%)。患者最大年齡84歲，50～69歲患者占比最高為53.66%，其次為70歲及以上和30～49歲，均占19.51%。肺部感染患者所占比例最高達56.10%，其次為膿胸和敗血癥。見表1。

表1 41例患者基本信息

2.2 萬古霉素用法用量及療程 采用1 g，每12小時1次的給藥方案占比最高為58.54%；其次是0.5 g，每12小時1次的給藥方案占比為26.83%。41例患者用藥療程所占比例最高的是7～14 d，占56.10%，其次是4～6 d，占29.27%。見表2。

表2 41例患者萬古霉素用法用量及療程

2.3 給藥方案分析 41例患者中，溶媒不適宜主要表現為溶媒量不足6例占14.63%；用法用量不適宜3例占7.32%，主要表現為腎功能不全患者未根據肌酐清除率調整劑量和頻次；療程不適宜9例占21.95%，主要表現為療程不足；應做TDM的患者12例占29.27%，應做而未做TDM的患者10例，占應做TDM患者的83.33%；未留標本送檢藥敏7例占17.07%。見表3。

表3 萬古霉素給藥方案分析 (n=41)

2.4 治療用藥分析 萬古霉素經驗性用藥31例占75.61%，根據藥敏培養(yǎng)結果目標性用藥10例占24.39%。聯合萬古霉素治療同一種細菌感染的患者5例占12.20%，聯合使用的藥物有克林霉素、阿米卡星和左氧氟沙星，均為合理性聯合用藥。所有病歷中的其他治療藥物均不存在與萬古霉素發(fā)生配伍禁忌和藥物相互作用的可能。治療過程中發(fā)生藥物不良反應1例，表現為可疑藥疹，患者經治療后好轉。

2.5 臨床轉歸情況 41例患者中，痊愈19例占46.34%，好轉21例占51.22%，無效1例占2.44%。1例無效患者使用萬古霉素為經驗性治療，后經臨床診斷為結核感染，改為抗結核治療后好轉。

2.6 病原學檢查結果

2.6.1 標本來源：41例患者中，有送檢標本進行藥敏試驗34例占82.93%。34例行病原學檢查的樣本培養(yǎng)陰性21例(61.76%)，陽性13例(38.24%)；標本來自血液14例(41.18%)，痰液11例(32.35%)，胸水5例(14.71%)，中段尿、腹水、心包積液、導管尖端各1例，各占2.94%。

2.6.2 培養(yǎng)陽性分析：13例培養(yǎng)陽性病歷均為革蘭陽性菌，以金黃色葡萄球菌和鏈球菌為主，金黃色葡萄球菌5例，鏈球菌4例，糞腸球菌2例，表皮葡萄球菌、人葡萄球菌各1例。

3 討 論

3.1 用法用量 腎功能正常的患者萬古霉素常規(guī)推薦劑量為每天2 g，每12小時給藥1 g，可按年齡、體質量、病情嚴重程度適量增減[3]。本次點評病歷中，腎功能正常的患者(包括年齡>65歲的老年人，計算肌酐清除率≥50 ml/min)用法用量均合理。萬古霉素體內基本不代謝，給藥劑量的90%以原形經腎臟清除。腎功能受損時，萬古霉素清除減少，容易在體內蓄積，造成不良反應。因此，腎功能不全患者如需使用萬古霉素，則應計算肌酐清除率，有條件的醫(yī)療機構應檢測萬古霉素血藥濃度，根據肌酐清除率和血藥濃度調整萬古霉素的給藥劑量和給藥間隔，從而實現萬古霉素個體化給藥。點評中有3例患者腎功能不全，1例為84歲高齡患者，肌酐159.4 μmol/L，計算肌酐清除率為20～50 ml/min，根據《萬古霉素臨床應用專家共識2011版》[3]，給藥方案應調整為0.5 g，每次12～24小時1次，該患者0.5 g，每8小時1次，與專家共識推薦不符。根據《萬古霉素臨床應用專家共識2011版》[3]，間歇性血液透析患者給藥方案應調整為4～7 d給藥1 g，并結合血藥濃度調整給藥方案，點評病歷中2例尿毒癥行間歇性血液透析患者，1例使用0.5 g每12小時1次，1例使用1 g每12小時1次，與專家共識推薦不符。

3.2 療程 《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版[6]使用抗菌藥物的療程因感染不同而異，一般用至癥狀體征消退，體溫正常3～4 d。本次抽取的均為感染性疾病治療用藥，仍有21.95%的病歷療程過短，主要表現為患者癥狀體征、體溫剛正常就停藥，或肺膿腫、膿胸的患者未用到感染灶完全消散。《抗菌藥物臨床應用指導原則》2015版[5]指出對于血流感染、肺膿腫或膿胸的患者，療程則更長，本次點評中膿胸5例，血流感染4例，肺膿腫3例，普遍存在療程不足的問題，應引起重視。

3.3 TDM 《萬古霉素臨床應用專家共識2011版》[3]建議常規(guī)作TDM適應證患者為：(1)需要使用大劑量萬古霉素如顱內感染維持其血藥谷濃度在15～20 mg/L，并且長療程的患者；(2)特殊人群患者如高齡、新生兒、腎功能受損等；(3)合用氨基糖苷類如阿米卡星、兩性霉素B等具有耳、腎毒性藥物的患者。本次點評病歷中，需進行TDM以指導萬古霉素給藥方案的患者12例占29.27%，需監(jiān)測的人群為老年人、腎功能不全、聯合阿米卡星和長療程患者，但實際行TDM的患者僅有2例，占該部分患者16.67%。1例為尿毒癥患者血流感染，使用萬古霉素0.5 g每12小時1次，測得谷濃度為26.97 μg/ml，超過20 μg/ml易造成萬古霉素不良反應；1例為膿胸患者，使用萬古霉素1 g每12小時1次抗感染30 d，測得谷濃度為11.37 μg/ml?？梢钥闯?，萬古霉素在特殊人群中血藥谷濃度有較大的個體差異，為達到治療效果而避免不良反應，應按照專家共識推薦常規(guī)做TDM[3]。萬古霉素的TDM項目在我院藥學部已于2013年正式開展，對于上述感染病例，臨床藥師應建議臨床醫(yī)師進行血藥谷濃度監(jiān)測，并依據血藥谷濃度調整患者的用藥劑量和用藥頻次。

3.4 病原學檢測 2017年CHINET中國細菌耐藥性監(jiān)測報告顯示[7]：全國34所醫(yī)院金葡菌中MRSA的平均檢出率為35.3%(10.3%～62.1%)，其中安徽醫(yī)科大學第一附屬醫(yī)院MRSA檢出率為51%，居于全國前列。因此送檢標本進行藥敏監(jiān)測，檢測藥物敏感性，監(jiān)測細菌耐藥性，是一項非常重要的工作，為促進抗菌藥物合理使用，避免誘導耐藥，臨床醫(yī)師應根據病原學結果選擇用藥[8]。在本次點評中，患者病原學標本送檢率為82.93%，與2013年全國抗菌藥物臨床應用專項整治活動方案中規(guī)定的“接受特殊使用級抗菌藥物治療的住院患者抗菌藥物使用前微生物送檢率不低于80%”相符合[9]，但仍有待提高。根據《萬古霉素臨床應用專家共識2011版》[3]，對甲氧西林敏感的金黃色葡萄球菌(methicilin-sensitive staphylococcus aureus，MSSA)血流感染的目標治療不推薦首選萬古霉素，除非青霉素過敏的患者。萬古霉素經驗性用于肺部感染時，建議聯合MSSA敏感藥物(苯唑西林、頭孢唑啉等)。本次點評中培養(yǎng)細菌以金黃色葡萄球菌為主，占38.46%，其中3例MSSA感染，分別為痰標本1例，胸水1例，血培養(yǎng)1例。3例患者均無青霉素過敏史，單獨使用萬古霉素抗感染，藥物選擇欠合理。

3.5 不良反應 萬古霉素主要不良反應為紅人綜合征、耳毒性和腎毒性，早期不良反應主要與純度有關。萬古霉素最初的藥品顏色呈灰褐色，被稱為“密西西比污泥”，臨床使用過程中不良反應較多，主要是純度只有70%左右所致[10]，1985年隨著制藥工藝的改進，純度提高到92%～95%[11]，萬古霉素嚴重不良反應報告也逐漸減少。本次41例患者中，溶媒用量過少6例占14.63%，主要表現為萬古霉素1 g用0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml稀釋。根據藥品說明書、《萬古霉素臨床應用專家共識2011版》[3]，0.5 g萬古霉素應以10 ml注射用水溶解，加入至少0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液100 ml中，使其終濃度不高于0.5%，每次靜脈滴注應至少60 min以上，以減少紅人綜合征、皮疹等過敏性不良反應。

4 小 結

通過對感染性疾病科和呼吸內科萬古霉素病歷的專項點評與分析，發(fā)現臨床醫(yī)師在萬古霉素的使用過程中存在需進一步改進的地方。比如溶媒量與輸注時間、萬古霉素用法用量、療程、TDM等，需要臨床藥師深入臨床，與臨床醫(yī)師和護士有效地交流溝通。另一方面，要加強監(jiān)測萬古霉素血藥濃度和特殊級使用抗菌藥物萬古霉素使用前病原學送檢標本的宣傳，使醫(yī)務人員對萬古霉素的規(guī)范使用有一個全新的認識，促進萬古霉素的合理使用，避免誘導耐藥，保障患者的用藥安全。