來那度胺對多發(fā)性骨髓瘤患者自體移植造血干細(xì)胞采集影響

郭秋霞，王吉剛，劉彥琴，劉景華，張美玉，李敏燕，吳澤來，佟丹江

1.北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院 血液科，遼寧 沈陽 110016；2.大連醫(yī)科大學(xué) 研究生院，遼寧 沈陽 116000

多發(fā)性骨髓瘤(multiple myeloma，MM)是血液系統(tǒng)常見的惡性克隆性漿細(xì)胞疾病，好發(fā)于老年人。隨著新藥時代的到來，免疫調(diào)節(jié)劑及蛋白酶體抑制劑可加大MM患者的緩解深度，使得微小殘留病變(minimal residual disease，MRD)陰性率進(jìn)一步提高，患者的總生存期得以延長[1]。有研究表明，來那度胺、硼替佐米及地塞米松(lenalidomide，bortezomib and dexamethasone，RVD)方案誘導(dǎo)治療MM患者后MRD陰性率較高，但是聯(lián)合自體造血干細(xì)胞移植后MRD陰性率更高[2]，自體造血干細(xì)胞移植依然是MM患者治療中的重要組成部分。來那度胺對骨髓具有抑制作用，但對MM患者外周血造血干細(xì)胞采集之間是否存在影響，需進(jìn)一步觀察研究。本研究回顧性分析了42例MM患者的自體干細(xì)胞移植的臨床資料，旨在探討含來那度胺的化療方案對MM患者自體移植造血干細(xì)胞采集的影響?，F(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取北部戰(zhàn)區(qū)總醫(yī)院血液科2015—2020年接受自體造血干細(xì)胞移植的42例MM患者為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：符合MM診斷標(biāo)準(zhǔn)；具有自體造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：自身因素導(dǎo)致的采集失敗者；疾病終末期者。其中，男性23例，女性19例；年齡41～68歲，平均年齡57歲。比較RVD與硼替佐米、環(huán)磷酰胺及地塞米松(bortezomib cyclophosphamide and dexamethasone，BCD)化療方案對造血干細(xì)胞采集的影響時，選取我院2018—2020年收治的32例MM患者為研究對象，并根據(jù)不同方案將其分為RVD組(n=10)與BCD組(n=22)。按照年齡將患者分為年齡≤60歲組(n=24)與年齡>60歲組(n=18)。按照化療療程數(shù)將患者分為療程<6次組(n=27)和療程≥6次組(n=15)。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準(zhǔn)?；颊呔炇鹬橥鈺?。

1.2 研究方法 分別統(tǒng)計患者年齡、性別、疾病類型、細(xì)胞遺傳學(xué)、疾病狀態(tài)、動員前化療方案、動員前化療療程數(shù)、單個核細(xì)胞計數(shù)、CD34+細(xì)胞計數(shù)及首次采集成功比例。首次采集數(shù)是指第1次動員后的第1天采集數(shù)量，包括單個核細(xì)胞和CD34+細(xì)胞。分析年齡、動員前化療方案、動員前化療療程數(shù)與造血干細(xì)胞采集間的關(guān)系。42例患者均采用大劑量的環(huán)磷酰胺聯(lián)合粒細(xì)胞刺激因子進(jìn)行外周血干細(xì)胞動員。環(huán)磷酰胺劑量為3 g/m2，分2 d給藥，同時進(jìn)行美司鈉解救治療?；熀?，患者白細(xì)胞低點拐點處開始給予粒細(xì)胞刺激因子10 μg/(kg·d)皮下注射至干細(xì)胞采集。當(dāng)患者白細(xì)胞升至4×109個/L以上時，采用梯度離心的方法分離外周血單個核細(xì)胞，并計算CD34+細(xì)胞數(shù)值。采集成功的指征為CD34+細(xì)胞≥2×106個/kg。造血重建判斷標(biāo)準(zhǔn)：無血小板輸注情況下，血小板計數(shù)連續(xù)7 d>20.0×109個/L為血小板植入；無粒細(xì)胞刺激因子治療的情況下，中性粒細(xì)胞計數(shù)連續(xù)2 d>0.5×109個/L為中性粒細(xì)胞植入。

2 結(jié)果

2.1 動員前化療方案對造血干細(xì)胞采集及植入影響 RVD組患者單個核細(xì)胞、CD34+細(xì)胞、首次采集成功率均低于BCD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表1。BCD組中4例患者植入情況因記錄不詳而導(dǎo)致資料缺失，1例移植期間感染明顯影響植入排除。RVD組患者中性粒細(xì)胞植入與血小板植入時間均大于BCD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。見表2。

表1 動員前化療方案對MM患者造血干細(xì)胞采集的影響

2.2 年齡對造血干細(xì)胞采集的影響 年齡>60歲患者首次采集CD34+細(xì)胞計數(shù)低于年齡≤60歲組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者單個核細(xì)胞計數(shù)與首次采集成功率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表2。

表2 動員前化療方案對MM患者造血干細(xì)胞植入的影響

2.3 動員前化療療程數(shù)對造血干細(xì)胞采集的影響 療程<6次組患者首次采集CD34+細(xì)胞計數(shù)高于療程≥6次組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者單個核細(xì)胞計數(shù)與首次采集成功率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表3。

表3 年齡對MM造血干細(xì)胞采集影響

3 討論

多項研究表明，來那度胺是造血干細(xì)胞采集的危險因素，可以抑制骨髓和改變基質(zhì)環(huán)境，進(jìn)而影響造血干細(xì)胞采集成功率[3]。在新藥時代，大量的靶向治療藥物被應(yīng)用于MM臨床救治，但是自體造血干細(xì)胞移植仍然是一線治療方法[4]，在方案選擇時需考慮對造血干細(xì)胞采集的影響。自體移植成功的前提就是造血干細(xì)胞的成功采集。有研究顯示，普樂沙福動員方案可彌補(bǔ)來那度胺對造血干細(xì)胞的損耗，提高采集效益[5-6]，但價格昂貴，受到多方面限制。Dosani等[6]研究表明，來那度胺的使用可導(dǎo)致髓系和紅系祖細(xì)胞降低。Zheng等[7]研究顯示，4例以來那度胺采集CD34+細(xì)胞患者均失敗，表明來那度胺的使用是造血干細(xì)胞采集的不利因素(P<0.05)。有研究顯示，來那度胺抑制骨髓是通過誘導(dǎo)毒性T細(xì)胞和NK細(xì)胞產(chǎn)生干擾素-Υ進(jìn)而發(fā)揮作用[8]。國外多項研究表明，來那度胺的使用可增加造血干細(xì)胞采集的失敗率，CD34+細(xì)胞數(shù)下降[9-10]，與本研究結(jié)果一致。目前建議使用來那度胺化療方案的患者在前4個周期內(nèi)即行干細(xì)胞采集術(shù)，并應(yīng)盡可能與造血干細(xì)胞采集間留有足夠的藥物洗脫期，以供患者機(jī)體的恢復(fù)[11-12]。

表4 采干前化療程數(shù)對MM造血干細(xì)胞采集的影響

有研究顯示，輸注CD34+細(xì)胞數(shù)越充足，患者移植后血小板的長期恢復(fù)情況就越好，需要輸血的概率越小，可使患者獲得的較長總生存時間，但與1年生存率無關(guān)[13]。本研究結(jié)果顯示，RVD組患者單個核細(xì)胞、CD34+細(xì)胞、首次采集成功率均低于BCD組，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。這一結(jié)果表明，細(xì)胞植入越早，發(fā)生并發(fā)癥概率越小，能進(jìn)一步降低醫(yī)療及護(hù)理成本。本研究結(jié)果還顯示，年齡>60歲組患者首次采集CD34+細(xì)胞計數(shù)低于年齡≤60歲組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)，與國內(nèi)外研究結(jié)果一致[6,14]。隨著年齡的增長，身體機(jī)能發(fā)生不可逆性的退化，這提示對于60歲以上患者更應(yīng)該重視臨床治療方案的使用，盡量避免不利因素對造血干細(xì)胞采集的影響，應(yīng)慎重選擇。本研究結(jié)果顯示，療程<6次組患者首次采集CD34+細(xì)胞計數(shù)高于療程≥6次組，差異有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。療程≥6次患者干細(xì)胞損害較大，獲得的CD34+細(xì)胞數(shù)量較少。筆者認(rèn)為，任何化療均不可避免對造血干細(xì)胞產(chǎn)生影響。有研究顯示，沙利多胺可降低約10%的干細(xì)胞產(chǎn)量，同時硼替佐米也是導(dǎo)致造血干細(xì)胞的產(chǎn)量下降的原因[15]。

綜上所述，含有來那度胺的化療方案會損傷造血干細(xì)胞，增加造血干細(xì)胞采集難度，尤其對于年齡>60歲患者，動員前含有來那度胺的化療方案應(yīng)慎用。動員前化療療程數(shù)應(yīng)適中，過多的化療會損害造血干細(xì)胞。治療期間，應(yīng)盡量避免不利因素對采集干細(xì)胞能力的影響。