醒腦益髓方聯(lián)合奧氮平治療精神行為障礙老年癡呆療效研究

龔煜周南溫丹羅志東

（1廣東省東莞市黃江醫(yī)院 東莞523750；2中山大學(xué)附屬第七醫(yī)院 廣東深圳518000）

老年癡呆屬于神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，可由腦血管功能障礙導(dǎo)致的腦血液循環(huán)不足、缺血缺氧引發(fā)而來(lái)，對(duì)患者造成嚴(yán)重認(rèn)知功能障礙，大部分患者還伴隨多疑、不安、妄想等精神障礙表現(xiàn)及異常行為，嚴(yán)重?fù)p害患者身體健康[1]。近年來(lái)西醫(yī)臨床多采用奧氮平治療癡呆，可有效改善認(rèn)知功能[2]。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，癡呆與瘀血內(nèi)阻、腦髓失養(yǎng)有關(guān)，治療需以溫通經(jīng)脈、開(kāi)竅醒神為原則，故本研究選用醒腦益髓方配合奧氮平治療?，F(xiàn)報(bào)道如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2018年6月～2019年6月我院收治的90例精神行為障礙老年癡呆患者作為研究對(duì)象，按隨機(jī)數(shù)字表法分為聯(lián)合組和對(duì)照組，每組45例。聯(lián)合組男26例，女19例；年齡66～81歲，平均年齡（72.48±3.86）歲；病程1～9年，平均病程（4.95±1.28）年；阿爾茨海默?。ˋD）23例，血管性癡呆（VD）22例。對(duì)照組男30例，女15例；年齡65～82歲，平均年齡（71.82±3.79）歲；病程0.5～10年，平均病程（4.83±1.19）年；AD 24例，VD 21例。兩組一般資料比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 入組標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）西醫(yī)診斷符合老年癡呆癥相關(guān)臨床診斷標(biāo)準(zhǔn)[3]；（2）中醫(yī)診斷符合《老年呆病的診斷、辨證分型及療效評(píng)定標(biāo)準(zhǔn)（討論稿）》中腎虛血瘀型呆證診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]；（3）合并精神性障礙及行為異常。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）合并其他類(lèi)型精神病；（2）患有嚴(yán)重心血管疾病或惡性腫瘤；（3）合并其他臟腑器質(zhì)性疾患。

1.3 治療方法 對(duì)照組口服奧氮平片（注冊(cè)證號(hào)H20150141）10 mg/次，1次/d。聯(lián)合組在對(duì)照組基礎(chǔ)上加服醒腦益髓方，組成：肉蓯蓉12 g，何首烏12 g，菟絲子15 g，益智仁10 g，丹參20 g，黃精10 g，川芎10 g，水蛭5 g，水煎取汁400 ml，分早晚兩次服用，200 ml/次，1劑/d，4周為一個(gè)療程，共治療3個(gè)療程。

1.4 觀察指標(biāo) 觀察兩組患者治療前及治療12周后中醫(yī)癥狀積分、癡呆程度、認(rèn)知功能、P300認(rèn)知電位（P300峰潛伏期、P300波幅）、血管內(nèi)皮細(xì)胞功能[一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素-1（ET-1）]指標(biāo)變化。（1）中醫(yī)癥狀積分依照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》[5]評(píng)分，將智能減退、思維遲鈍、善驚易恐等癥狀程度由輕至重，分別記為0～4分。（2）癡呆程度采用長(zhǎng)谷川氏癡呆修改量表（HDS）評(píng)估，11項(xiàng)條目，10分以下為癡呆，得分越低者癡呆程度越嚴(yán)重。（3）認(rèn)知功能采用簡(jiǎn)易精神狀態(tài)量表（MMSE）評(píng)估，有11項(xiàng)條目，總分30分，分值越低反映認(rèn)知障礙程度越嚴(yán)重。（3）用肌電圖誘發(fā)電位檢測(cè)儀記錄認(rèn)知誘發(fā)范圍P300，記錄兩組P300峰潛伏期、P300波幅。（4）于治療前后抽取外周血10 ml，以3 000 r/min離心15 min，分取血清、血漿保存于-20℃冰箱中待檢，采用硝酸還原酶法測(cè)定兩組患者血清NO水平；采用放射免疫法測(cè)定血漿ET-1水平，以上試劑盒均由北京福瑞潤(rùn)澤生物技術(shù)有限公司提供。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS21.0統(tǒng)計(jì)學(xué)軟件分析數(shù)據(jù)，計(jì)量資料用（±s）表示，采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)進(jìn)行組間比較，組內(nèi)組內(nèi)比較采用配對(duì)t檢驗(yàn)，計(jì)數(shù)資料以%表示，組間比較采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較 治療前，兩組各型中醫(yī)癥狀積分比較均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療12周后，兩組患者各項(xiàng)中醫(yī)癥狀積分均較治療前降低，聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表1。

表1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

表1 兩組中醫(yī)癥狀積分比較（分，±s）

組別 時(shí)間 n 智能減退 思維遲鈍 善驚易恐聯(lián)合組治療前治療12周后45 45 tP對(duì)照組治療前治療12周后45 45 tPt組間P組間2.44±0.35 1.45±0.25 15.440＜0.001 2.38±0.37 1.55±0.11 14.424＜0.001 2.456 0.016 2.43±0.43 1.48±0.24 12.941＜0.001 2.46±0.39 1.57±0.16 14.162＜0.001 2.093 0.039 2.39±0.38 1.53±0.25 12.683＜0.001 2.38±0.41 1.64±0.18 11.086＜0.001 2.395 0.018

2.2 兩組治療前后HDS、MMSE評(píng)分比較 治療前，兩組HDS、MMSE評(píng)分比較無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療12周后，兩組HDS、MMSE評(píng)分較治療前均提高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表2。

表2 兩組治療前后HDS、MMSE評(píng)分比較（分，±s）

表2 兩組治療前后HDS、MMSE評(píng)分比較（分，±s）

時(shí)間 組別 n HDS MMSE聯(lián)合組治療前治療12周后45 45 tP對(duì)照組治療前治療12周后45 45 tPt組間P組間12.63±6.04 20.51±3.28 7.690＜0.001 12.41±5.98 16.93±3.02 4.525＜0.001 5.386＜0.001 13.93±3.32 24.63±4.36 13.097＜0.001 13.34±3.29 21.21±4.74 9.149＜0.001 3.562＜0.001

2.3 兩組治療前后P300波幅、P300峰潛伏期比較治療前，兩組P300波幅、P300峰潛伏期比較均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療12周后，兩組P300波幅均較治療前增高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組P300峰潛伏期均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表3。

表3 兩組治療前后P300波幅、P300峰潛伏期比較（±s）

表3 兩組治療前后P300波幅、P300峰潛伏期比較（±s）

時(shí)間 組別 n P300波幅（μV）P300峰潛伏期（ms）聯(lián)合組治療前治療12周后45 45 tP對(duì)照組治療前治療12周后45 45 tPt組間P組間2.18±0.32 3.12±0.43 11.764＜0.001 2.13±0.29 2.89±0.34 9.829＜0.001 2.537 0.012 384.63±34.82 332.27±28.48 7.808＜0.001 382.87±34.88 350.93±27.82 4.802＜0.001 3.144 0.002

2.4 兩組治療前后NO、ET-1水平比較 治療前，兩組NO、ET-1水平比較均無(wú)顯著差異（P＞0.05）。治療12周后，兩組NO指標(biāo)均較治療前升高，且聯(lián)合組高于對(duì)照組（P＜0.05）；兩組ET-1指標(biāo)均較治療前降低，且聯(lián)合組低于對(duì)照組（P＜0.05）。見(jiàn)表4。

表4 兩組治療前后NO、ET-1水平比較（±s）

表4 兩組治療前后NO、ET-1水平比較（±s）

時(shí)間 組別 n NO（μg/ml） ET-1（μg/L）聯(lián)合組治療前治療12周后45 45 tP對(duì)照組治療前治療12周后45 45 tPt組間P組間5.68±0.86 10.22±1.27 19.856＜0.001 5.73±0.83 8.94±0.94 17.171＜0.001 5.434＜0.001 70.63±8.82 42.27±4.48 19.231＜0.001 70.27±8.88 50.93±4.82 12.840＜0.001 8.828＜0.001

3 討論

精神行為障礙老年癡呆患者可表現(xiàn)出不同程度的焦慮、抑郁、耳鳴、心悸、神情淡漠，嚴(yán)重者甚至出現(xiàn)妄想、幻覺(jué)甚至攻擊傾向等精神癥狀。該病發(fā)病與肝腎虧虛所致血瘀內(nèi)阻于心腦有密切關(guān)系[6]，臨床雖常用改善腦血流狀態(tài)的西藥進(jìn)行治療，但不良反應(yīng)較多，故本研究立足于中醫(yī)標(biāo)本兼顧思想選用醒腦益髓方對(duì)癥治療。

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，精神行為障礙老年癡呆屬于“呆證”范疇，其發(fā)病部位在于心腦，但與老年患者肝腎不足關(guān)系密切[7]，因腎精不足，氣血運(yùn)行無(wú)力難以上傳濡養(yǎng)髓海，致使腦髓失養(yǎng)，長(zhǎng)時(shí)間可發(fā)展為瘀血內(nèi)阻腦竅，進(jìn)一步加重病情，呈現(xiàn)為本虛標(biāo)實(shí)，故可確定治則為填補(bǔ)腎精、活血通絡(luò)。本研究選方為醒腦益髓方，方中肉蓯蓉可滋腎養(yǎng)陰、補(bǔ)肝益氣，何首烏滋養(yǎng)肝腎，補(bǔ)益精血，兩者共為君藥；菟絲子補(bǔ)益肝腎，益智仁溫脾暖腎固精，共為臣藥，協(xié)助君藥補(bǔ)腎養(yǎng)髓；丹參涼血活血，祛瘀通經(jīng)，川芎活血祛瘀，上行頭目溫通經(jīng)脈，水蛭逐瘀痛經(jīng)，多藥并奏使腎精得補(bǔ)、血絡(luò)得通、髓海得養(yǎng)。本研究中聯(lián)合組患者治療后中醫(yī)癥狀積分、HDS、MMSE評(píng)分降低對(duì)照組，表明其癡呆癥狀得到好轉(zhuǎn)，認(rèn)知能力提高，究其原因在于醒腦益髓方標(biāo)本兼治，在補(bǔ)益肝腎虧損同時(shí)改善腦絡(luò)血行狀態(tài)，且方中肉蓯蓉所含總苷可調(diào)節(jié)自由基清除酶活性，發(fā)揮抑制腦萎縮、保護(hù)神經(jīng)元的作用，重用藥物丹參所含丹參酚亦有抗凝血、促纖溶、保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞作用。

P300峰潛伏期是患者接受刺激之后所能做出反應(yīng)的最短時(shí)間，反映患者注意力集中程度、信息處理能力，而P300波幅是患者受外界刺激后腦部功能被激活程度，有多項(xiàng)研究表明其水平變化與患者認(rèn)知功能有密切關(guān)聯(lián)[8]，認(rèn)知功能障礙者較健康受試者可顯著表現(xiàn)出P300波幅降低、P300峰潛伏期延長(zhǎng)。本研究選取P300作為檢驗(yàn)指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組患者治療12周后P300相關(guān)指標(biāo)顯著優(yōu)化，且優(yōu)化程度大于對(duì)照組，猜測(cè)原因在于聯(lián)合組用藥對(duì)患者腦部神經(jīng)起到保護(hù)作用，顯著提升患者認(rèn)知功能，隨著認(rèn)知水平提高，表現(xiàn)為P300峰潛伏期下降、P300波幅升高，亦進(jìn)一步印證了P300與認(rèn)知功能的關(guān)聯(lián)性。

有研究表明，血管因素是老年癡呆發(fā)病的重要致病條件[9]，ET-1由血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌，可發(fā)揮誘導(dǎo)激活血小板、收縮血管的作用，缺血缺氧會(huì)促進(jìn)其釋放，而NO具有抑制血小板活血，改善微循環(huán)的作用，生物學(xué)功能與前者相互拮抗，兩者比值失衡時(shí)表現(xiàn)為血管內(nèi)皮細(xì)胞功能紊亂，伴隨癡呆癥狀加重。本研究聯(lián)合組治療后ET-1水平顯著降低，NO水平顯著提高，且程度均大于對(duì)照組，猜測(cè)其原因在于醒腦益髓方發(fā)揮活血通絡(luò)作用有效糾正患者腦部缺血缺氧狀態(tài)，減少ET-1釋放，與其生物活性相反的NO水平隨之得到改善。

綜上所述，醒腦益髓方聯(lián)合奧氮平治療精神行為障礙老年癡呆可取得顯著成效，有效增強(qiáng)血管內(nèi)皮細(xì)胞功能，并通過(guò)對(duì)患者認(rèn)知能力的提升顯著改善P300水平。