血清腫瘤相關(guān)標(biāo)志物在肺鱗癌中的表達(dá)水平與預(yù)后的關(guān)系*

李燕舞 殷俊 梁秋萍 李艷萍 高航

(成都市第三人民醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，四川 成都 610031)

肺癌屬于常見惡性腫瘤，其臨床發(fā)病率與致死率高達(dá)51.8/10萬(wàn)、45.4/10萬(wàn)，并表現(xiàn)出明顯升高趨勢(shì)[1]。因?yàn)榇蟛糠址切〖?xì)胞肺癌(Non-small Cell Lung Cancer，NSCLC)臨床確診時(shí)已經(jīng)錯(cuò)過手術(shù)時(shí)機(jī)，故對(duì)其主要采取以化療方案為主的綜合治療手段[2]。腫瘤標(biāo)志物被認(rèn)為是腫瘤臨床早期診斷、病灶轉(zhuǎn)移監(jiān)測(cè)、療效以及預(yù)后評(píng)估重要參考指標(biāo)[3]。其中，血清腫瘤標(biāo)志物水平測(cè)定因?yàn)榫哂胁僮骱?jiǎn)便、無(wú)創(chuàng)安全及費(fèi)用低等顯著特點(diǎn)，受到了腫瘤研究領(lǐng)域重視。肺鱗狀細(xì)胞癌(Pulmonary squamous cellcarcinoma，SQC)亦有肺鱗癌之稱，為原發(fā)性肺癌常見類型，占比高達(dá)30%[4]。本文通過分析血清癌胚抗原(Carcino-embryonic antigen，CEA)、鱗狀細(xì)胞癌抗原(Squamous Cell Carcinoma Antigen，SCCA)、胃泌素釋放肽前體(Pro-Gastrin-Releasing Peptide，ProGRP)、細(xì)胞角蛋白19片段(Cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1)在SQC中的表達(dá)水平及其與預(yù)后關(guān)系，以期為SQC患者診斷及預(yù)后評(píng)估提供一定依據(jù)，現(xiàn)將結(jié)果報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2015年1月～2017年6月期間我院SQC患者(SQC組)80例。納入標(biāo)準(zhǔn)：①手術(shù)病理證實(shí)為SQC。②具有完整臨床資料。排除標(biāo)準(zhǔn)：①伴隨嚴(yán)重腦血管病。②伴隨感染性疾病、心肝腎功能障礙。③其他惡性腫瘤者。④孕產(chǎn)婦或哺乳期婦女。并取同期肺部良性病變(良性病變組)與同期體檢健康者(對(duì)照組)各80例，其中肺部良性病變?yōu)橥ㄟ^纖維支氣管鏡及影像學(xué)檢查確診為肺炎、肺結(jié)核、支氣管炎、支氣管擴(kuò)張或者肺氣腫等患者(肺結(jié)核典型病例診斷圖，圖1)。所有研究對(duì)象均對(duì)本次研究知情。

圖1 肺結(jié)核典型病例Figure 1 Typical cases of tuberculosis注：患者男，49歲。A、B.CT檢查圖像；C.氣管鏡檢查圖片

1.2 方法

1.2.1 資料收集 收集SQC患者臨床資料，包括性別構(gòu)成、年齡、BMI、腫瘤直徑、分化程度、TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況、浸潤(rùn)程度等。對(duì)SQC患者予以2年隨訪，記錄生存情況。

1.2.2 檢測(cè)方法 于治療前或接受體檢時(shí)，抽取空腹靜脈血5 mL，將其放置30 min后予以離心處理，離心速率為3 000 r/min，連續(xù)離心10 min，然后分離血清，通過電化學(xué)發(fā)光法進(jìn)行CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)水平測(cè)定，采取全自動(dòng)免疫分析儀，相關(guān)試劑盒均由德國(guó)羅氏公司提供，嚴(yán)格依據(jù)說明書操作。分別以本研究中測(cè)得SQC患者CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1水平中位數(shù)為分界進(jìn)行高表達(dá)判定，分別為：>5.94ng/mL、>1.67μg/L、>65.98ng/L、>4.89 ng/mL。

2 結(jié)果

2.1 3組患者一般資料比較 SQC組年齡30～70歲(≤60歲46例，>60歲34例)；腫瘤直徑：4.2～6.3cm，平均(5.06±0.08)cm。良性病變組年齡28～71歲，包括肺炎28例、肺結(jié)核21例、支氣管炎12例、支氣管擴(kuò)張10例、肺氣腫9例。對(duì)照組年齡16～72歲。3組性別、年齡及體質(zhì)量指數(shù)(BMI)等一般資料比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表1。

表1 3組一般資料比較Table 1 Comparison of general data in the three groups

2.2 3組患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)水平比較 SQC組血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)水平顯著高于良性病變組與對(duì)照組(P<0.05)，良性病變組與對(duì)照組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，見表2。

表2 3組血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)水平比較Table 2 Comparison of serum CEA,SCCA,ProGRP and CYFRA21 1 1 levels in the three groups

2.3 不同病理特征SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)情況比較 TNM分期Ⅲ～Ⅳ期、有淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)程度T3～T4患者CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達(dá)率明顯高于TNM分期Ⅰ～Ⅱ、無(wú)淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移、浸潤(rùn)程度T1～T2患者(P<0.05)，見表3。

表3 不同病理特征SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)情況比較[n(×10-2)]Table 3 Comparison of serum CEA,SCCA,ProGRP and CYFRA21 1 1 expression in SQC patients with different pathological features

2.4 多元無(wú)序logistics回歸分析 多元無(wú)序logistics分析顯示，血清CEA、SCCA、ProGRP及CYFRA21-1為SQC獨(dú)立危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表4。

表4 多元無(wú)序logistics回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis

2.5 CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)與預(yù)后關(guān)系 患者1年中位總體生存時(shí)間10月(95%CI 9.6～12.0)，2年中位總體生存時(shí)間22月(95%CI 9.6～23.5)；Kaplan -Meier生存分析顯示，1年總累計(jì)生存率為75.00%，2年總累計(jì)生存率為47.50%。

隨訪2年發(fā)現(xiàn)死亡42例；CEA高表達(dá)57例中生存19例(33.33%)，低表達(dá)23例中生存19例(82.61%)；SCCA高表達(dá)47例中生存15例(31.91%)，低表達(dá)33例中生存23例(69.70%)；ProGRP高表達(dá)60例中生存21例(35.00%)，低表達(dá)20例中生存17例(85.00%)；CYFRA21-1高表達(dá)59例中生存22例(37.29%)，低表達(dá)21例中生存16例(76.19%)。Kaplan-Meier生存分析圖，CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達(dá)總體生存率明顯小于低表達(dá)患者(2=14.427，10.620，12.904，16.806，P<0.05)，見圖2。

圖2 CEA、SCCA、proGRP、CYFR21-1表達(dá)與預(yù)后關(guān)系Figure 2 Relationship between the expression of CEA,SCCA,ProGRP,CYFR21 1 and prognosis注：A.CEA表達(dá)與預(yù)后;B.SCCA表達(dá)與預(yù)后;C.ProGRP表達(dá)與預(yù)后;D.CYFRA21-1表達(dá)與預(yù)后

3 討論

C'EA為細(xì)胞黏附分子，一般聚集在細(xì)胞表面，其亦為免疫球蛋白超家族成員，為糖蛋白，主要負(fù)責(zé)癌細(xì)胞間或者癌細(xì)胞與基質(zhì)間發(fā)生的黏附反應(yīng)，可于腫瘤生長(zhǎng)以及轉(zhuǎn)移過程中發(fā)揮重要作用[5-6]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，CEA屬于常見腫瘤標(biāo)志物，其在肺癌、腸癌、乳腺癌與胃癌患者中呈現(xiàn)一定程度升高趨勢(shì)[7-8]。CEA為臨床最早用于判定NSCLC發(fā)生情況腫瘤標(biāo)記物之一，并且主要于腺癌中表達(dá)水平升高[9]。以往研究表明，早期肺腺癌患者即存在CEA表達(dá)增高現(xiàn)象，且于晚期肺鱗癌患者中亦有明顯升高趨勢(shì)，可能預(yù)示著發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移[10-11]。CEA一般在健康成人中比較少表達(dá)，而于腫瘤患者中呈現(xiàn)升高現(xiàn)象，臨床上可為腫瘤病變?cè)\治提供可靠依據(jù)。本研究中，SQC組血清CEA表達(dá)水平顯著高于其余兩組，與上述研究結(jié)論一致，說明SQC組患者存在血清CEA水平升高趨勢(shì)。SCCA屬于鱗癌標(biāo)志物，有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，肺鱗癌患者SCCA表達(dá)相較其他類型肺癌患者更高，同時(shí)和鱗癌TNM分期結(jié)果相關(guān)[12-13]。故在區(qū)分肺鱗癌時(shí)，SCCA檢測(cè)結(jié)果可予以有效指導(dǎo)，對(duì)提高肺鱗癌診斷準(zhǔn)確性具有重要價(jià)值。ProGRP 亦可作為腫瘤標(biāo)志物，以往文獻(xiàn)指出，肺癌細(xì)胞能夠合成并分泌ProGRP，而ProGRP又能經(jīng)旁分泌作用加快腫瘤組織生長(zhǎng)，且在腫瘤轉(zhuǎn)移、侵襲中發(fā)揮作用[14-15]。臨床上通過檢測(cè)ProGRP表達(dá)，可診斷肺鱗癌病變情況，并根據(jù)檢測(cè)結(jié)果分析患者預(yù)后情況。CYFRA21-1屬于細(xì)胞骨架絲狀物主要構(gòu)成成分，若細(xì)胞出現(xiàn)癌變，相應(yīng)細(xì)胞將產(chǎn)生大量CYFRA21-1，其可參與細(xì)胞增殖以及轉(zhuǎn)移過程，導(dǎo)致血清CYFRA21-1 表達(dá)升高，故在SQC臨床診治中對(duì)其進(jìn)行檢測(cè)，可提供一定指導(dǎo)，具有實(shí)際應(yīng)用價(jià)值[16-17]。本研究中，SQC組血清SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)顯著高于良性病變組與對(duì)照組，血清CEA、SCCA、ProGRP及CYFRA21-1屬于SQC獨(dú)立危險(xiǎn)因素，表明SQC患者出現(xiàn)了SCCA、ProGRP、CYFRA21-1表達(dá)上調(diào)改變，其為SQC發(fā)生危險(xiǎn)因素。有報(bào)道[18]稱，Ⅱ期SQC患者CEA高表達(dá)比例低于IV期患者。SCCA最早由宮頸鱗狀細(xì)胞癌經(jīng)過提純獲得，相關(guān)文獻(xiàn)報(bào)道表示，SCCA和宮頸癌患者腫瘤分期及病灶大小存在關(guān)系[19-20]。有學(xué)者指出，肺癌患者血清檢測(cè)發(fā)現(xiàn)，CYFRA21-1濃度明顯高于正常對(duì)照組,且其表達(dá)和腫瘤分期及浸潤(rùn)程度存在一定關(guān)系[21-22]。本研究中，SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達(dá)情況在TNM分期、淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移及浸潤(rùn)程度上有顯著差異，與上述研究觀點(diǎn)相符。以往研究認(rèn)為，CEA表達(dá)升高患者預(yù)后情況更差，可用于預(yù)后判定[23]。相關(guān)研究表明，相較于Ⅲ期肺癌病人，肺癌腦轉(zhuǎn)移病人血清之中CEA水平升高更明顯，因而血清CEA能夠用于預(yù)測(cè)肺癌腦轉(zhuǎn)移發(fā)生情況與預(yù)后不良[24]。以往多項(xiàng)研究資料指出，CYFRA21-1為NSCLC診斷最有價(jià)值的一種血清腫瘤標(biāo)志物，可以有效評(píng)估NSCLC發(fā)生、病情監(jiān)測(cè)與臨床療效[25-26]。本研究經(jīng)生存分析發(fā)現(xiàn)，血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1高表達(dá)SQC患者總體生存率均顯著低于低表達(dá)者，表明SQC患者血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1水平和臨床預(yù)后緊密相關(guān)，能夠通過監(jiān)測(cè)這些指標(biāo)，為患者預(yù)后評(píng)估予以重要指導(dǎo)。

4 結(jié)論

血清CEA、SCCA、ProGRP、CYFRA21-1在SQC中表達(dá)明顯升高，均和腫瘤分期、浸潤(rùn)程度以及淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況存在緊密聯(lián)系，能夠?yàn)榛颊哳A(yù)后評(píng)估提供參考依據(jù)。