以性早熟為主要表現(xiàn)、核型為45, X/46, XX/47, XXXTurner綜合征1例病例報(bào)告

楊 敏 唐 詩 辛 穎

1 病例資料

入院查體：身高109 cm(P25～P50)，體重20.7 kg(P75～P90)，神志清楚，雙側(cè)肘外翻，周身皮膚無牛奶咖啡斑，面容無特殊，無頸蹼，無高腭弓，雙側(cè)乳房B3期，雙乳距略寬，乳暈顏色略深，可觸及大小約1 cm×1 cm硬結(jié)，心、肺、腹查體未及異常。無陰毛，大小陰唇可見少量色素沉著，陰道口可見白色分泌物。

實(shí)驗(yàn)室和輔助檢查：性激素中黃體生成素(LH)2.67 mIU·mL-1，卵泡刺激素(FSH)7.12 mIU·mL-1，雌二醇(E2)25 pg·mL-1，孕酮2.24 ng·mL-1, 睪酮<0.1 ng·mL-1，人絨毛膜促性腺激素(HCG)<0.5 mIU·mL-1，甲胎蛋白(AFP)1.31(參考值：0～9)ng·mL-1，癌胚抗原(CEA)2.58(參考值：0～5) ng·mL-1。甲狀腺功能：游離三碘甲狀腺原氨酸(FT3)5.35(參考值：2.63～5.71)pmol·L-1，游離甲狀腺素(FT4)11.74(參考值：9.01～19.05)pmol·L-1，促甲狀腺素(TSH)3.52(參考值：0.3～4.8)μIU·mL-1。促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH，8∶00)：14.7(參考值：7.2～63.3)pg·mL-1，皮質(zhì)醇(COR，8∶00)為10.21(參考值：6.02～18.40) μg·dL-1, 17α羥孕酮1.52(參考值：0.07～1.70)ng·mL-1。黃體生成素釋放激素(LHRH)激發(fā)試驗(yàn)，LH峰值16.61 mIU·mL-1(出現(xiàn)在用藥后30 min)，F(xiàn)SH峰值20.66 mIU·mL-1(出現(xiàn)在用藥后120 min)，LH峰值/FSH峰值0.8，提示中樞性性早熟(CPP)。骨齡11歲(G-P圖譜法，圖1A)。子宮附件超聲：子宮大小3.5 cm×2.2 cm×1.1 cm，子宮內(nèi)膜厚約0.1 cm，左卵巢1.6 cm×1.0 cm，右卵巢1.6 cm×0.8 cm。垂體MR提示垂體飽滿。

入院治療：予曲普瑞林(達(dá)菲林)2.6 mg(120 μg·kg-1)肌肉注射，每28 d注射1次，首次注射后12 d出現(xiàn)少量陰道流血，持續(xù)3 d，后未再出現(xiàn)陰道流血。

出院1個(gè)月后染色體結(jié)果回報(bào)提示47，XXX(圖1B)。進(jìn)一步完善性染色體熒光原位雜交(FISH)檢測(cè)，采用CEPX探針，顯示1、2、3個(gè)信號(hào)的細(xì)胞分別為30.1%、14.1%、55.8%。提示X染色體特異性探針片段位點(diǎn)為嵌合體，染色體核型45，X/46，XX/47，XXX(圖1C)。心臟超聲未見異常。雙側(cè)腎臟輸尿管超聲提示右重腎或雙腎盂。性早熟相關(guān)基因panel(KISS1、KISS1R、DLK1和MKRN3)檢測(cè)未發(fā)現(xiàn)與疾病相關(guān)的明確致病性變異。

圖1 患兒骨齡片、外周血染色體核型分析及FISH檢測(cè)

診斷：嵌合型Turner綜合征(TS)，CPP。

隨訪：出院后1年內(nèi)患兒繼續(xù)接受曲普瑞林(2.6 mg)治療。出院后3個(gè)月、7個(gè)月和1年隨訪，患兒生長減速、子宮和卵巢大小有逐漸增大趨勢(shì)，LH和FSH水平降低(表1)。1年內(nèi)生長減速，預(yù)測(cè)終身高明顯矮小，由于個(gè)人原因未同意生長激素治療。

表1 患兒臨床診療及隨訪信息

2 討論

本文報(bào)告1例以性早熟為主要表現(xiàn)、外周血淋巴細(xì)胞核型為47，XXX的女童，進(jìn)一步完善性染色體FISH檢測(cè)證實(shí)為嵌合型TS的病例。Hook等[1-3]指出染色體嵌合現(xiàn)象的診斷，依賴于組織類型、可檢測(cè)的細(xì)胞數(shù)量及采用技術(shù)手段的敏感性等，可能會(huì)出現(xiàn)選擇手段的問題導(dǎo)致細(xì)胞系的消失，并提出“隱匿性嵌合體”存在的可能性。1項(xiàng)針對(duì)有TS臨床表現(xiàn)的22例患兒外周血染色體核型分析及外周血FISH檢測(cè)的比較研究[4]顯示，2種檢測(cè)手段診斷一致率僅為36%(8/22)，14例不一致者中7例通過FISH技術(shù)發(fā)現(xiàn)第3種類型的細(xì)胞系，5例闡明了+mar的來源，另2例鑒定為嵌合的Y染色體存在缺失。有文獻(xiàn)報(bào)道[5]2例因矮小就診的女童，外周血染色體核型為47，XXX，分別做了口腔黏膜和皮膚組織的FISH檢測(cè)，確診染色體核型為45，X/46，X/47，XXX。47，XXX綜合征患者通常無表型異常，有時(shí)伴有身材高大、內(nèi)眥贅皮、小指內(nèi)彎、肌張力下降等，少數(shù)可能有輕微的發(fā)育延遲，學(xué)齡期認(rèn)知缺陷和學(xué)習(xí)障礙的風(fēng)險(xiǎn)可能略有增加, 很少有智力嚴(yán)重?fù)p害；大多數(shù)患者性發(fā)育正常，能夠正常生育，可有月經(jīng)減少、 繼發(fā)性閉經(jīng)或卵巢早衰等現(xiàn)象；注意力缺陷、情緒障礙(焦慮和抑郁)和其他心理障礙也比一般人群更常見[6]。本文患兒存在類似于經(jīng)典TS的雙乳距增寬、肘外翻、預(yù)測(cè)終身高明顯矮小，與47，XXX身材偏高或正常不符，因此，對(duì)患兒進(jìn)一步完善了性染色體的FISH檢測(cè)，確診為嵌合型TS。可見傳統(tǒng)的染色體核型分析對(duì)于部分嵌合型TS的診斷存在一定缺陷。TS表型與核型的復(fù)雜性，是導(dǎo)致其誤診、漏診的原因。當(dāng)臨床表型與外周血染色體核型不符合時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步行外周血或其他組織的FISH檢測(cè)。

TS患者中50%為45，X單體，5%～10%為有1個(gè)X [46，X，i(Xq)]的長臂復(fù)制(等染色體)，其余大部分為45，X的嵌合體，其中45，X/46，XX/47，XXX約占3%[7]，國內(nèi)報(bào)道該核型占0.5%～3.9%[8-12]。回顧既往報(bào)道的25例[5,13-29]臨床資料相對(duì)完整、核型為45，X/46，XX/47，XXX患者的臨床特征，年齡0～67歲，其中<15歲兒童12例，20～40歲育齡期婦女9例，40～67歲4例，臨床表現(xiàn)多樣。<20歲兒童主因身材矮小就診(9/12，75%)[5,25,28,29]，～40歲主因不孕就診(7/9，77.8%)[14,18,21,24,27,28]，50歲以上患者[16,17,20,26]臨床就診原因多樣。相對(duì)典型的TS，臨床表型輕微，臨床表型可完全正常[19]，也可具有部分TS的特征，如身材矮小、頸蹼、多痣、后發(fā)際線低、乳距增寬、肘外翻及第4、5指(跖)骨短。

TS合并性早熟非常罕見，目前報(bào)道[31-42]TS合并性早熟或快速進(jìn)展青春期僅十余例。伴性早熟的核型包括：嵌合體、X染色體結(jié)構(gòu)異常及X染色體單體。尚無核型為45，X/46，XX/47，XXX患兒合并性早熟的報(bào)道。1例核型為45，X/47，XXX的患兒出現(xiàn)性早熟，該患兒4歲時(shí)確診TS(55% 45，X/45% 47，XXX)，身高正常，未用生長激素治療；7歲10月因陰道流血就診，伴有生長加速，約每年12 cm，就診時(shí)身高126 cm(P25)，體重26 kg(P25～P50)，乳房B3，陰毛PH3，伴腋毛生長及脊柱側(cè)彎[35]?；純荷杏兄卸鹊娜姘l(fā)育遲緩，合并情緒、社交障礙及閱讀困難。骨齡10歲，GnRH激發(fā)試驗(yàn)提示CPP，甲狀腺功能TSH 5.5 (正常范圍：0.3～4.2) μIU·mL-1，F(xiàn)T4正常，甲狀腺過氧化物酶抗體(TPOAb)100(正常值< 35)IU·L-1。本文患兒與之不同的是，無發(fā)育遲緩、情緒、社交障礙等問題，出現(xiàn)性早熟年齡小，但骨齡超前更明顯，且并未出現(xiàn)身高增長加速。梁雁等[31]指出，有自發(fā)性性發(fā)育的女孩，若身高位于正常低限或身高在正常范圍但生長速率低于正常，應(yīng)高度警惕TS的可能。因此，對(duì)于該類患兒應(yīng)注意完善染色體核型檢查。目前關(guān)于性染色體非整倍體合并CPP的機(jī)制仍不清楚，尤其是TS?？赡艿脑虬ㄏ虑鹉X反饋系統(tǒng)異常，促性腺激素水平明顯增高，補(bǔ)償了卵巢功能[38]；由于TSH與FSH受體的相關(guān)性，TSH水平明顯增高導(dǎo)致了性早熟[43]；大于2條X染色體TS，劑量補(bǔ)償效應(yīng)可能與性早熟相關(guān)[44]。本文患兒4歲11月，出現(xiàn)乳房增大，伴陰道分泌物，查體無牛奶咖啡斑，完善骨齡提示11歲，LHRH激發(fā)試驗(yàn)提示CPP，完善垂體MR及腫瘤標(biāo)志物的檢查除外器質(zhì)性病變，完善性早熟相關(guān)基因檢測(cè)，均未發(fā)現(xiàn)異常?？紤]本例合并性早熟可能與嵌合47，XXX相關(guān)。對(duì)于CPP患兒是否需要常規(guī)進(jìn)行染色體檢查，尚無指南推薦。Grosso等[45]報(bào)告3例CPP合并染色體異常的非TS患兒，指出染色體異?？赡芎喜⑿栽缡?，建議對(duì)CPP合并智力異常的患者-行染色體檢查。

針對(duì)TS合并性早熟的治療，目前仍存在爭(zhēng)議。由于TS本身伴有卵巢功能不全，因此應(yīng)用促性腺激素釋放激素類似物(GnRHa)治療面臨挑戰(zhàn)。目前針對(duì)TS伴有性早熟是否可用GnRHa治療，尚無指南可循。但考慮TS患者終身高受損及生育率極低，一般認(rèn)為給予GnRHa治療是合理的[32]。上述文獻(xiàn)病例[34]給予GnRHa聯(lián)合生長激素治療，GnRHa治療到12歲停用。本文患兒就診時(shí)骨齡已11歲，盡管給予GnRHa治療，對(duì)身高增長療效有限，但可延緩第二性征發(fā)育情況，避免心理行為問題?；純篊PP診斷明確，且符合GnRHa治療指征[46]，與家長充分溝通后，建議GnRHa治療。家長由于經(jīng)濟(jì)因素，暫未同意生長激素治療。

總之，當(dāng)外周血染色體核型與臨床表現(xiàn)不相符時(shí)，應(yīng)進(jìn)一步行外周血或其他組織的FISH檢測(cè)。45，XX/46，XX/47，XXX臨床表型多樣，兒童期可完全無癥狀，較典型TS表型輕微，青春發(fā)育可正常。對(duì)于合并矮小、性早熟等，染色體核型為47，XXX的患者，要注意其染色體核型為嵌合體的可能。由于嵌合型TS臨床表征與核型的復(fù)雜性，應(yīng)注意仔細(xì)查體，避免誤診、漏診。